Новые пероральные сахароснижающие средства. Применение сахароснижающих препаратов

Сахарный диабет (СД) 2 типа — хроническое, прогрессирующее заболевание, в основе которого лежат периферическая инсулинорезистентность и нарушения секреции инсулина. При СД 2 типа наблюдается резистентность мышечной, жировой ткани, а также ткани печени к действию инсулина.

Инсулинорезистентность мышечной ткани является наиболее ранним и, возможно, генетически определяемым дефектом, который намного опережает клиническую манифестацию СД 2 типа. Синтез гликогена в мышцах играет принципиальную роль в инсулинозависимом усвоении глюкозы как в норме, так и при СД 2 типа. Вместе с тем нарушение синтеза гликогена является вторичным по отношению к дефектам транспорта и фосфорилирования глюкозы.

Нарушение действия инсулина в печени характеризуется отсутствием его ингибирующего влияния на процессы глюконеогенеза, снижением синтеза гликогена в печени, активацией процессов гликогенолиза, что приводит к повышению продукции глюкозы печенью (R. A. DeFronzo Lilly Lecture, 1988).

Другим звеном, играющим значительную роль в развитии гипергликемии, является резистентность жировой ткани к действию инсулина, а именно резистентность к антилиполитическому действию инсулина. Неспособность инсулина подавлять окисление липидов приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот (СЖК). Повышение уровня СЖК вызывает ингибирование процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы и снижение окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах (M. M. Hennes, E. Shrago, A. Kissebah, 1998).

Состояние инсулинорезистентности и высокий риск развития СД 2 типа характерны для лиц с висцеральным, а не с периферическим характером распределения жировой клетчатки. Это связано с биохимическими особенностями висцеральной жировой ткани: она слабо реагирует на антилиполитический эффект инсулина. В висцеральной жировой ткани отмечено усиление синтеза фактора некроза опухолей, который снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование белков субстрата инсулинового рецептора. Гипертрофия адипоцитов при абдоминальном типе ожирения приводит к изменению конформации молекулы инсулинового рецептора и нарушению процессов связывания его с инсулином.

Инсулинорезистентность — это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина, при его достаточной концентрации в крови. Инсулинорезистентность тканей появляется задолго до развития СД и находится под влиянием генетических факторов и факторов внешней среды (образ жизни, характер питания).

Пока β-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать состояние гиперинсулинемии, гипергликемия будет отсутствовать. Однако при истощении резервов β-клеток возникает состояние относительной недостаточности инсулина, что проявляется повышением уровня глюкозы в крови и манифестацией СД. Как показали результаты исследований (Levy et al., 1998), у больных СД 2 типа, находящихся только на диете, через 5-7 лет от начала заболевания происходит значительное снижение функции β-клеток, в то время как чувствительность тканей к инсулину практически не меняется. Механизм прогрессирующего снижения функции β-клеток до конца не выяснен. Данные ряда исследований указывают на то, что снижение регенерации β-клеток и увеличение частоты апоптоза является следствием генетически обусловленных нарушений. Возможно, избыточная секреция инсулина в ранний период заболевания способствует гибели β-клеток или сопутствующая избыточная секреция амилина (амилоидный полипептид, синтезируемый вместе с проинсулином) может приводить к амилоидозу островков.

При СД 2 типа наблюдаются следующие дефекты секреции инсулина:

• утрата или значительное снижение первой фазы глюкозоиндуцированной секреции инсулина;
• снижение или неадекватность стимулированной секреции инсулина;
• нарушение пульсаторной секреции инсулина (в норме имеются периодические колебания базального инсулина с периодами 9-14 мин);
• повышение секреции проинсулина;
• обратимое снижение секреции инсулина вследствие глюкозо- и липотоксичности.

Тактика лечения СД 2 типа должна быть направлена на нормализацию патогенетических процессов, лежащих в основе заболевания, т. е. на уменьшение инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток.

Общие тенденции в лечении СД:

• ранняя диагностика (на стадии нарушения толерантности к глюкозе);
• агрессивная тактика лечения, направленная на раннее достижение целевых значений гликемии;
• преимущественное использование комбинированной терапии;
• активная инсулинотерапия для достижения компенсации углеводного обмена.

Современные критерии компенсации СД 2 типа, предложенные International Diabetes Federation European Region в 2005 г., предполагают гликемию натощак ниже 6,0 ммоль/л, а через 2 ч после еды — ниже 8 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин HbA1c ниже 6,5%, нормолипидемию, артериальное давление ниже 140/90 мм рт. ст., индекс массы тела ниже 25 кг/м 2 . Результаты UKPDS позволили сделать выводы о том, что риск развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа и прогноз заболевания находятся в прямой зависимости от качества гликемического контроля и уровня НbА1с (I. M. Stratton, A. L. Adler, 2000).

В настоящее время существуют нефармакологические и фармакологические методы коррекции инсулинорезистентности. К нефармакологическим методам относятся низкокалорийная диета, направленная на снижение массы тела, и физические нагрузки. Снижение веса может быть достигнуто при соблюдении низкокалорийной диеты, содержащей менее 30% жиров, менее 10% насыщенных жиров и более 15 г/кг клетчатки в сутки, а также при регулярном режиме физических нагрузок.

Больным могут быть рекомендованы регулярные аэробные физические нагрузки средней интенсивности (пешие прогулки, плавание, равнинные лыжи, велосипед) продолжительностью 30-45 мин от 3 до 5 раз в неделю, а также любой посильный комплекс физических упражнений (J. Eriksson, S. Taimela, 1997). Физические нагрузки стимулируют инсулиннезависимое поглощение глюкозы, при этом индуцированное упражнениями увеличение потребления глюкозы не зависит от действия инсулина. Более того, во время физических нагрузок происходит парадоксальное снижение уровня инсулина в крови. Потребление глюкозы мышцами увеличивается, несмотря на падение уровня инсулина (N. S. Peirce, 1999).

Диета и физические нагрузки составляют фундамент, на котором базируется лечение всех больных СД 2 типа, и являются необходимой составной частью терапии СД 2 типа — вне зависимости от варианта сахароснижающей терапии.

Медикаментозную терапию назначают в тех случаях, когда диетические мероприятия и увеличение физической нагрузки на протяжении 3 мес не позволяют достичь цели лечения. В зависимости от механизмов действия, пероральные сахароснижающие препараты делятся на три основные группы:

• усиливающие секрецию инсулина (секретогены):

  — продленного действия — производные сульфонилмочевины 2-го и 3-го поколения: гликлазид, гликвидон, глибенкламид, глимеперид;

  — короткого действия (прандиальные регуляторы) — глиниды: репаглинид, натеглинид;

• уменьшающие инсулинорезистентность:

  — бигуаниды (метформин);

  — тиазолидиндионы: пиоглитазон, росиглитазон;

• предотвращающие всасывание углеводов в кишечнике: ингибиторы α-глюкозидазы.

Пероральная антидиабетическая монотерапия прямо влияет только на одно из звеньев патогенеза СД 2 типа. У многих больных это лечение не обеспечивает достаточного долгосрочного контроля уровня глюкозы в крови, и возникает потребность в комбинированной терапии. По результатам UKPDS (R. C. Turner et al., 1999), монотерапия пероральными сахароснижающими препаратами через 3 года от начала лечения была эффективной только у 50% больных, а через 9 лет лишь у 25% ( ). Это обусловливает растущий интерес к различным схемам комбинированной терапии.

Комбинированная терапия проводится в случае неэффективности монотерапии первым сахароснижающим препаратом, назначенным в максимальной дозе. Целесообразно использование комбинации препаратов, воздействующих как на секрецию инсулина, так и на чувствительность периферических тканей к действию инсулина.

• производные сульфонилмочевины + бигуаниды;
• производные сульфонилмочевины + тиазолидиндионы;
• глиниды + бигуаниды;
• глиниды + тиазолидиндионы;
• бигуаниды + тиазолидиндионы;
• акарбоза + любые сахароснижающие препараты.

Как показали результаты проведенных исследований, наибольший показатель снижения уровня гликозилированного гемоглобина при комбинированной терапии двумя пероральными препаратами не превышает 1,7% (J. Rosenstock, 2000). Дальнейшее улучшение компенсации углеводного обмена может быть достигнуто при использовании комбинации из трех препаратов или при добавлении инсулина.

Тактика назначения комбинированной терапии следующая.

• Первоначально при проведении монотерапии первым сахароснижающим препаратом при необходимости увеличивают дозу препарата до максимальной.
• Если терапия неэффективна, добавляют к ней препарат другой группы в средней терапевтической дозе.
• При недостаточной эффективности комбинации увеличивают дозу второго препарата до максимальной.
• Возможна комбинация трех препаратов, если максимальные дозы предшествующих неэффективны.

Препараты сульфонилмочевины на протяжении уже более чем 30 лет занимают основное место в лечении СД 2 типа. Действие препаратов этой группы связано с усилением секреции инсулина и повышением уровня циркулирующего инсулина, однако с течением времени они теряют способность поддерживать гликемический контроль и функцию β-клеток (J. Rachman, M. J. Payne et al., 1998). Препаратом, улучшающим чувствительность тканей к действию инсулина, является метформин. Основной механизм действия метформина направлен на устранение инсулинорезистентности печеночной ткани и снижение избыточной продукции глюкозы печенью. Метформин обладает способностью подавлять глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени. В присутствии инсулина метформин увеличивает периферическую утилизацию глюкозы мышцами, активируя тирозинкиназу инсулинового рецептора и транслокацию ГЛЮТ4 и ГЛЮТ1 (транспортеры глюкозы) в мышечных клетках. Метформин повышает утилизацию глюкозы кишечником (усиливая анаэробный гликолиз), что проявляется в снижении уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Длительное применение метформина положительно влияет на липидный обмен: приводит к снижению уровня холестерина и триглицеридов в крови. Механизм действия метформина — антигипергликемический, а не гипогликемический. Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже ее нормального уровня, поэтому при монотерапии метформином отсутствуют гипогликемические состояния. По данным ряда авторов, метформин обладает аноректическим действием. У больных, получающих метформин, наблюдается снижение массы тела, преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Доказано положительное влияние метформина и на фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена-1.

Метформин является препаратом, прием которого достоверно снижает общую частоту макро- и микрососудистых диабетических осложнений и отражается на продолжительности жизни больных СД 2 типа. Результаты проспективного исследования, проведенного в Великобритании (UKPDS), показали, что применение метформина с момента установления диагноза снижает смертность от причин, связанных с СД, на 42%, общую смертность — на 36%, а частоту диабетических осложнений — на 32% (I. M. Stratton, A. L. Adler et al., 2000).

Комбинация бигуанидов и производных сульфонилмочевины представляется рациональной, поскольку влияет на оба звена патогенеза СД 2 типа: стимулирует секрецию инсулина и повышает чувствительность тканей к инсулину.

Основной проблемой при разработке комбинированных препаратов является выбор компонентов, оказывающих желаемый биологический эффект и обладающих сопоставимой фармакокинетикой. Важно учитывать скорость выхода компонентов из таблетки, чтобы достичь оптимальной концентрации в крови в нужное время.

Недавно выпущен таблетированный препарат глюкованс, эффективность и безопасность которого хорошо изучены в ходе обширных, хорошо спланированных клинических исследований.

Глюкованс является комбинированным таблетированным препаратом, в состав которого входят метформин и глибенкламид. В настоящее время в России представлены две лекарственные формы препарата, содержащие в 1 таблетке: метформина — 500 мг, глибенкламида — 5 мг и метформина — 500 мг, глибенкламида — 2,5 мг.

Существуют определенные технические трудности для объединения метформина и глибенкламида в 1 таблетке. Глибенкламид плохо растворим, но хорошо всасывается из раствора в желудочно-кишечном тракте. Поэтому фармакокинетика глибенкламида во многом зависит от его лекарственной формы. У больных, получавших микронизированную и обычную форму глибенкламида, существенно различалась максимальная концентрация препарата в плазме крови.

Технология производства глюкованса уникальна (S. R. Donahue, K. C. Turner, S. Patel, 2002): глибенкламид в виде частиц строго определенного размера равномерно распределен в матриксе растворимого метформина. Такая структура определяет скорость выхода глибенкламида в кровоток. При приеме глюкованса глибенкламид появляется в крови быстрее, чем при использовании глибенкламида в виде отдельной таблетки. Более раннее достижение пика концентрации глибенкламида в плазме при приеме глюкованса позволяет принимать препарат вместе с пищей (H. Howlett, F. Porte, T. Allavoine, G. T. Kuhn, 2003). Значения же максимальной концентрации глибенкламида при приеме комбинированного препарата и монопрепарата одинаковы. Фармакокинетика метформина, входящего в состав глюкованса, не отличается от таковой у метформина, выпускающегося в виде монопрепарата.

Исследование эффективности глюкованса проводилось в группах больных, у которых не был достигнут адекватный гликемический контроль на фоне монотерапии глибенкламидом и метформином (M. Marre, H. Howlett, P. Lehert, T. Allavoine, 2002). Результаты многоцентрового исследования показали, что наилучшие результаты были достигнуты в группах больных, принимавших глюкованс. Через 16 нед лечения показатели НвА1с и уровня глюкозы плазмы натощак в группе больных, принимавших глюкованс, с соотношением метформин + глибенкламид 500 мг/2,5 мг снизились на 1,2% и 2,62 ммоль/л соответственно, при соотношении метформин + глибенкламид 500 мг/5 мг на 0,91% и 2,43 ммоль/л, в то время как в группе больных, принимавших метформин, эти показатели снизились лишь на 0,19% и 0,57 ммоль/л, а в группе больных, принимавших глибенкламид, на 0,33% и 0, 73 ммоль/л соответственно. При этом более высокий эффект комбинированного препарата достигался при меньших конечных дозах метформина и глибенкламида по сравнению с теми, которые применяются при монотерапии. Так, для комбинированного препарата максимальные дозы метформина и глибенкламида составили 1225 мг/6,1 мг и 1170 мг/11,7 мг (в зависимости от лекарственной формы препарата), в то время как при монотерапии максимальные дозы метформина и глибенкламида составили 1660 мг и 13,4 мг. Таким образом, несмотря на меньшую дозу антидиабетических лекарственных средств, синергическое взаимодействие метформина и глибенкламида, применяемых в виде комбинированной таблетки, обеспечивает более выраженное снижение уровня глюкозы в крови, чем монотерапия.

В связи с более быстрым поступлением глибенкламида из комбинированного препарата в кровь на фоне лечения глюковансом достигается более эффективный контроль уровня глюкозы после еды по сравнению с монотерапией его компонентами (S. R. Donahue et al., 2002).

Ретроспективный анализ также показал, что глюкованс более эффективно снижает уровень HbA1с, чем совместное применение глюкофажа и глибенкламида. Результаты проведенного исследования показали, что при переводе больных с совместного применения глюкофажа и глибенкламида на прием глюкованса наблюдалось достоверное снижение уровня HbAlc (в среднем — 0,6%), причем эффект был наиболее выражен у пациентов, имевших исходный уровень HbA1с > 8%. Также было показано, что глюкованс позволял более эффективно контролировать постпрандиальный уровень гликемии, чем совместный прием глибенкламида и метформина (S. R. Donahue et al., 2003).

Показанием для назначения глюкованса является: СД 2 типа у взрослых при неэффективности предшествующей монотерапии метформином или глибенкламидом, а также замещение предшествующей терапии двумя препаратами: метформином и глибенкламидом. Противопоказания к назначению метформина и глибенкламида служат также противопоказаниями для назначения глюкованса.

Основными проблемами в плане переносимости глюкованса как комбинированного препарата, содержащего глибенкламид и метформин, являются симптомы гипогликемии и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Снижение дозы антидиабетических препаратов способствует уменьшению частоты побочных эффектов. Частота гипогликемий и диспепсических расстройств у больных, не получавших ранее таблетированные сахароснижающие препараты, при приеме глюкованса была значительно ниже, чем при монотерапии глибенкламидом и метформином. У больных, ранее получавших метформин или препараты сульфонилмочевины, частота этих побочных эффектов при приеме глюкованса была в целом такой же, как при монотерапии его отдельными компонентами. Чаще симптомы гипогликемии при терапии глибенкламидом (как монотерапии препаратом, так и в комбинированной форме) наблюдались у больных с исходным уровнем НbА1с ниже 8,0 ммоль/л. Также было показано, что у пожилых людей не наблюдалось увеличения частоты гипогликемий при лечении глюковансом.

Плохое соблюдение рекомендаций врача является одним из основных препятствий для успешного лечения больных с различной патологией, в том числе и при СД 2 типа. Результаты многочисленных исследований показывают, что только треть больных СД 2 типа в достаточной степени соблюдают рекомендованную терапию. Необходимость приема нескольких лекарств одновременно отрицательно влияет на выполнение больным всех рекомендаций врача и значительно ухудшает качество лечения. Был проведен ретроспективный анализ данных о 1920 больных, переведенных с пероральной монотерапии метформином или глибенкламидом на одновременный прием этих препаратов или на прием комбинированного препарата метформин/глибенкламид. Результаты исследования показали, что среди больных, принимавших комбинированный препарат, схема лечения соблюдалась значительно чаще, чем среди пациентов, переведенных на одновременный прием метформина и глибенкламида (77% и 54% соответственно). При переводе же больных с монотерапии сразу на комбинированный препарат они начинали более ответственно относиться к соблюдению лечения (с 71 до 87%).

Глюкованс принимают во время еды. Дозу препарата определяет врач индивидуально для каждого пациента — в зависимости от уровня гликемии. Обычно начальная доза составляет 1 таблетку глюкованса 500/2,5 мг в день.

При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом начальная доза составляет 1-2 таблетки по 500/2,5 мг в зависимости от предыдущих доз монопрепаратов. Дозу препарата корригируют каждые 1-2 недели после начала лечения — в зависимости от уровня глюкозы. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки глюкованса 500/2,5 мг или 2 таблетки глюкованса 500/5 мг.

В настоящее время разработаны и активно используются комбинированные препараты с фиксированной дозой метформина и производных сульфонилмочевины ( ). Одним из подобных препаратов является глибомет, представляющий собой комбинацию глибенкламида (2,5 мг) и метформина (400 мг). Показанием к применению препарата является СД 2 типа при неэффективности диетотерапии или монотерапии пероральными сахароснижающими препаратами. Рекомендуемая схема назначения препарата включает в начале одноразовый прием 1 таблетки в день во время еды с постепенным пошаговым подбором дозы. Оптимальной дозировкой считается 2-разовый прием 1 таблетки. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки — по 2 таблетки 2 раза в день. Глибомет — это первый комбинированный сахароснижающий препарат, зарегистрированный в России. Результаты клинических исследований доказали его высокую эффективность, безопасность, отличную переносимость и удобство в применении у больных СД 2 типа (М. Б. Анциферов, А. Ю. Майоров, 2006). При этом средняя суточная доза каждого составляющего препарат субстрата оказалась в два раза ниже дозы, применяемой в ходе предшествовавшей монотерапии, а сахароснижающий эффект был значительно выше. Пациенты отмечали снижение аппетита, стабилизацию веса, отсутствие гипогликемических состояний.

Глитазоны (сенситайзеры) представляют новый класс препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину и доказавших свою эффективность в лечении СД 2 типа (Clifford J. Bailey et al., 2001). Лекарственные средства этой группы (пиоглитазон, росиглитазон) являются синтетическими лигандами ядерных рецепторов g, активируемых пролифератором пероксисом (PPARg). Активация PPARg изменяет экспрессию генов, вовлеченных в такие метаболические процессы, как адипогенез, передача инсулинового сигнала, транспорт глюкозы (Y. Miyazaki et al., 2001), что приводит к снижению резистентности тканей к действию инсулина в клетках-мишенях. В жировой ткани действие глитазонов приводит к торможению процессов липолиза, к накоплению триглицеридов, результатом чего является снижение уровня СЖК в крови. В свою очередь, снижение уровня СЖК в плазме способствует активизации процессов поглощения глюкозы мышцами и уменьшает глюконеогенез. Поскольку СЖК оказывают липотоксическое действие на β-клетки, их снижение улучшает функцию последних.

Глитазоны способны увеличивать экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера ГЛЮТ4 на поверхности адипоцита в ответ на действие инсулина, что активизирует утилизацию глюкозы жировой тканью. Глитазоны оказывают влияние на дифференцировку преадипоцитов, что приводит к увеличению доли более мелких, но более чувствительных к действию инсулина клеток. In vivo и in vitro глитазоны уменьшают экспрессию лептина, влияя, таким образом, опосредованно на массу жировой ткани (B. M. Spiegelman, 1998), а также способствуют дифференцировке бурой жировой ткани.

Глитазоны улучшают утилизацию глюкозы в мышцах. Как известно, у больных СД 2 типа наблюдается нарушение инсулинстимулированной активности фосфатидилинозитол-3-киназы инсулинового рецептора в мышцах. Сравнительное исследование показало, что на фоне терапии троглитазоном инсулинстимулированная активность фосфатидилинозитол-3-киназы возросла почти в 3 раза. На фоне же терапии метформином изменения активности данного фермента не наблюдалось (Y. Miyazaki et al., 2003).

Результаты лабораторных исследований позволили предположить, что глитазоны (росиглитазон) обладают защитным эффектом в отношении β-клеток, препятствует гибели β-клеток путем усиления их пролиферации (P. Beales et al., 2000).

Действие глитазонов, направленное на преодоление инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток, не только позволяет поддерживать удовлетворительный гликемический контроль, но и предотвращает прогрессирование заболевания, дальнейшее снижение функции β-клеток и прогрессирование макрососудистых осложнений. Оказывая воздействие практически на все компоненты метаболического синдрома, глитазоны потенциально снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время зарегистрированы и разрешены к применению два препарата из группы тиазолидиндионов: пиоглитазон (актос) и росиглитазон.

Показанием к применению глитазонов в качестве монотерапии является впервые выявленный СД 2 типа с признаками инсулинорезистентности при неэффективности диеты и режима физических нагрузок.

В качестве комбинированной терапии глитазоны применяются в случае отсутствия адекватного гликемического контроля при приеме метформина или производных сульфонилмочевины. Для улучшения гликемического контроля можно использовать и тройную комбинацию (глитазоны, метформин и производные сульфонилмочевины).

Эффективной и целесообразной является комбинация глитазонов и метформина. Оба препарата обладают сахароснижающим и гиполипидемическим действием, однако механизм действия росиглитазона и метформина различен (V. A. Fonseca et al., 1999). Глитазоны прежде всего улучшают инсулинзависимое усвоение глюкозы в скелетных мышцах. Действие же метформина направлено на подавление синтеза глюкозы в печени. Как показали исследования, именно глитазоны, а не метформин способны увеличивать более чем в 3 раза активность фосфатидилинозитол-3-киназы, одного из основных ферментов передачи инсулинового сигнала. Помимо этого, добавление глитазонов к терапии метформином приводит к значительному улучшению функции β-клеток в сравнении с терапией метформином.

В настоящее время разработан новый комбинированный препарат — авандамет. Предполагаются две формы данного препарата с различной фиксированной дозой росиглитазона и метформина: росиглитазон 2 мг и 500 мг метформина и росиглитазон 1 мг в комбинации с 500 мг метформина. Рекомендуемый режим приема — 1-2 таблетки 2 раза в сутки. Препарат обладает не только более выраженным сахароснижающим действием по сравнению с эффектом каждого компонента в отдельности, но и уменьшает объем подкожной жировой клетчатки. В 2002 г. авандамет был зарегистрирован в США, в 2003 г. — в странах Европы. В ближайшее время ожидается появление этого средства в России.

Комбинация глитазонов с производными сульфонилмочевины позволяет воздействовать на два основных звена в патогенезе СД 2 типа: активизировать секрецию инсулина (производные сульфонилмочевины) и повысить чувствительность тканей к действию инсулина (глитазоны). В ближайшее время ожидается появление комбинированного препарата авандарила (росиглитазон и глимепирид).

Однако, как показали результаты исследования, проведенного у больных СД 2 типа, получавших монотерапию препаратами сульфонилмочевины и имевших декомпенсацию углеводного обмена, добавление росиглитазона (авандии) привело к достоверному снижению уровня HbA1c и гликемии через 2 ч после нагрузки глюкозой ( ).

У 50% больных через 6 мес комбинированной терапии была достигнута компенсация углеводного обмена (И. В. Кононенко, Т. В. Никонова, О. М. Смирнова, 2006). Улучшение состояния углеводного обмена сопровождалось повышением чувствительности тканей к действию эндогенного инсулина, снижением базальной и постпрандиальной гиперинсулинемии ( ). Результаты проведенного нами исследования показали хорошую переносимость комбинации росиглитазона с препаратами сульфонилмочевины.

Можно выделить следующие преимущества комбинированной сахароснижающей терапии производными сульфонилмочевины и глитазонами по сравнению с монотерапией препаратами сульфонилмочевины:

• лучшая компенсация СД при своевременном назначении комбинированной терапии;
• предотвращение развития гиперинсулинемии, снижение инсулинорезистентности;
• улучшение функции β-клеток — тем самым достигается возможность отсрочить перевод на инсулинотерапию.

Таким образом, целью лечения СД 2 типа является достижение и поддержание эффективного контроля уровня глюкозы в крови, поскольку риск развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа и прогноз заболевания находятся в прямой зависимости от качества гликемического контроля и уровня НbА1с. Для достижения компенсации углеводного обмена может быть предложен следующий алгоритм лечения больных СД 2 типа в зависимости от уровня гликозилированного гемоглобина (см. ). Комбинированная терапия является одним из основных этапов в лечении больных СД 2 типа и должна применяться на более ранних стадиях, чем ее обычно назначают, поскольку это позволяет достичь максимально эффективного контроля гликемии, а также эффективно воздействовать на метаболический синдром. При этом комбинированные препараты с фиксированной дозой составляющих компонентов имеют ряд преимуществ.

• За счет более низких терапевтических доз комбинируемых препаратов отмечается лучшая их переносимость, а также наблюдается меньшее количество побочных эффектов, чем при монотерапии или при раздельном назначении комбинируемых препаратов.
• При приеме комбинированных препаратов отмечается более высокая комплаентность, поскольку уменьшается количество и кратность приема таблетированных препаратов.
• Использование комбинированных препаратов дает возможность назначения трехкомпонентной терапии.
• Наличие различных дозировок препаратов, входящих в состав комбинированного лекарственного средства, делает возможным более гибкий подбор оптимального соотношения комбинируемых препаратов.

И. В. Кононенко , кандидат медицинских наук
О. М. Смирнова , доктор медицинских наук
ЭНЦ РАМН, Москва

Название			Высшая суточная доза, г	Длительность действия, ч	Страна-производитель
международное	коммерческое
Препараты первой генерации
Толбутамид	Бутамид, орабет				Латвия, Германия
Карбутамид	Букарбан, оранил				Венгрия, Германия
Хлорпропамид	Хлорпропамид, апохлорпропамид				Польша, Канада
Препараты второй и третьей генерации
Глибенкламид	Антибет, дианти, апоглибурид, генглиб, гилемал, глибамид, глибенкламид Тева Глибенкламид	0,0025-0,005; 0,025-0,005; 0,005			Индия, Канада, Венгрия, Израиль, Россия, Эстония, Австрия, Германия, Хорватия
Глипизид	Глюкобене Даонил, манинил Эуглюкон Антидиаб Глибенез Глипизид Минидиаб	0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035;			Словения, Бельгия Италия, Чехия, США, Франция
Гликлазид	Глюкотрол ХЛ Диабетон Медоклазид Предиан, глиорал Гликлазид, диабрезид				Франция, Кипр, Югославия, Бельгия, США
Гликвидон	Глюренорм				Германия
Глимипирид		от 0,001 до 0,006			Германия
Репаглинид	Новонорм	0,0005; 0,001; 0,002			Дания

Новый препарат репаглинид (новонорм) отличается быстрым всасыванием и коротким периодом сахароснижающего действия (1-1,5 ч), что позволяет использовать его перед каждым приемом пищи для устранения посталиментарной гипергликемии. Следует отметить, что малые дозы препарата оказывают выраженный терапевтический эффект при начальных легких формах сахарного диабета. Больным с длительно существующим сахарным диабетом средней тяжести требуется значительное увеличение суточной дозы или комбинации с другими сульфаниламидными препаратами.

Сульфаниламидные препараты, как указывалось ранее, используют в лечении больных диабетом II типа , но только в тех случаях, когда диетотерапия является недостаточно эффективной. Назначение сульфаниламидных препаратов больным этого контингента обычно вызывает снижение гликемии и увеличение толерантности к углеводам. Лечение следует начинать с минимальных доз, увеличивая их под контролем гликемического профиля. При недостаточной эффективности выбранного сульфаниламидного препарата его можно заменить другим или назначить комплекс сульфаниламидных препаратов, включающий 2 или 3 лекарственных вещества. Учитывая ангиопротекторный эффект гликлазида (диамикрона, предиана, диабетона), желательно включать его в качестве одного из компонентов в набор сульфаниламидных препаратов. Длительно действующее сульфаниламидное средство, особенно хлорпропамид, следует назначать с осторожностью при нефропатии I степени, и больным в пожилом и старческом возрасте из-за невозможности его кумуляции и возникновения в связи с этим гипогликемических состояний. При наличии диабетической нефропатии используется глюренорм в виде монотерапии или в сочетании с инсулином независимо от ее стадии.

Длительное лечение сульфаниламидными препаратами (более 5 лет) у 25-40 % больных вызывает снижение к ним чувствительности (резистентность), которое обусловлено уменьшением связывания сульфаниламидного препарата с рецепторами инсулиночувствительных тканей, нарушением пострецепторного механизма или снижением активности В-клеток поджелудочной железы. Деструктивный процесс в В-клетках, сопровождающийся уменьшением секреции эндогенного инсулина, чаще всего имеет аутоиммунное происхождение и выявляется у 10-20 % больных. Исследования содержания в крови С-пептида у 30 взрослых больных, переведенных через несколько лет лечения сульфаниламидным препаратом на инсулин, обнаружили значительное понижение уровня первого у 10 % больных. В остальных случаях его содержание соответствовало норме или превышало ее, что позволило снова назначать больным пероральные сахаропонижающие препараты. Во многих случаях резистентность к сульфаниламидному препарату устраняется через 1-2 мес лечения инсулином, и чувствительность к сульфаниламидному препарату полностью восстанавливается. Однако в ряде случаев, особенно после перенесенного гепатита, на фоне выраженной гиперлипидемии, несмотря на высокий уровень С-пептида, компенсировать течение сахарного диабета без применения препаратов инсулина не удается. Дозировка сульфаниламидного препарата не должна превышать 3-4 таблеток в день в 2 приема (для хлорпропамида - не более 2 таблеток), поскольку повышение их дозы, не приводя к улучшению сахароснижающего эффекта, лишь увеличивает риск побочного действия препаратов. В первую очередь нежелательный эффект сульфаниламидного препарата выражается в возникновении гипогликемических состояний при передозировке лекарства или на фоне несвоевременного приема пищи в сочетании с физической нагрузкой или употреблением алкоголя; при комплексном использовании сульфаниламидного препарата с некоторыми лекарственными препаратами, усиливающими их сахаропонижающий эффект (салициловая кислота, фенилбутазол, ПАСК, этионамид, сульфафеногол). Следствием применения сульфаниламидных препаратов могут быть и аллергические или токсические реакции (кожный зуд, крапивница, отек Квинке, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипохромная анемия), реже - диспепсические явления (тошнота, боли в подложечной области, рвота). Иногда наблюдается нарушение функции печени в виде желтухи, обусловленной холестазом. На фоне применения хлорпропамида вероятна задержка жидкости как следствие потенцирования эффекта антидиуретического гормона. Абсолютным противопоказанием для применения сульфаниламидных препаратов являются кетоацидоз, беременность, роды, лактация, диабетическая нефропатия (кроме глюренорма), заболевания крови, сопровождающиеся лейкопенией и тромбоцитопенией, полостные операции, острые заболевания печени.

Большие дозы сульфаниламидных препаратов и многократный их прием в течение дня способствуют вторичной к ним резистентности.

Устранение посталиментарной гипергликемии. Несмотря на наличие большого набора сульфаниламидных препаратов, используемых в лечении сахарного диабета, у большинства больных возникает посталиментарная гипергликемия, возникающая через 1-2 ч после еды, что препятствует хорошей компенсации сахарного диабета.

Для устранения посталиментарной гипергликемии используют несколько способов:

1. прием препарата новонорм;
2. прием других сульфаниламидных препаратов за 1 ч до еды для создания достаточно высокой концентрации препарата, совпадающей по времени с повышением сахара в крови;
3. прием перед едой акарбозы (глюкобай) или гуарема, блокирующих всасывание глюкозы в кишечнике;
4. использование пищи, богатой клетчаткой (в том числе отрубей).

Бигуаниды представляют собой производные гуанидина:

1. диметилбигуаниды (глюкофаг, метформин, глиформин, диформин);
2. бутилбигуаниды (адебит, силубин, буформин).

Длительность действия этих веществ - 6-8 ч, а ретардированных форм - 10-12 ч. Характеристика различных препаратов бигуанидов представлена в таблице.

Характеристика бигуанидов

Их сахаропонижающее действие обусловлено повышением утилизации глюкозы мышечной тканью путем усиления анаэробного гликолиза в присутствии эндогенного или экзогенного инсулина. В отличие от сульфаниламидных препаратов бигуаниды не оказывают стимулирующего действия на секрецию инсулина, но обладают способностью тенировать его эффект на рецепторном и пострецепторном уровнях. Кроме того, механизм их действия связывается с торможением глюконеогенеза и освобождения глюкозы из печени и частично - с уменьшением абсорбции глюкозы в кишечнике. Усиление анаэробного гликолиза вызывает избыточное накопление в крови и тканях молочной кислоты, которая является конечным продуктом гликолиза. Снижение активности пируватдегидрогеназы уменьшает скорость превращения молочной кислоты в пировиноградную и метаболизм последней в цикле Кребса. Это приводит к накоплению молочной кислоты и сдвигу рН в кислую сторону, что в свою очередь вызывает или усугубляет тканевую гипоксию. Меньшей способностью вызывать молочно-кислый ацидоз обладают препараты группы бутил-бигуанидов. Метформин и его аналоги практически не вызывают накопления молочной кислоты. Бигуаниды, кроме сахароснижающего действия, обладают анорексигенным (способствующим похуданию до 4 кг в год), гиполипидемическим и фибринолитическим эффектом. Лечение начинают с малых доз, увеличивая их при необходимости в зависимости от показателей гликемии и глюкозурии. Чаще бигуаниды комбинируют с различными сульфаниламидными препаратами при недостаточной эффективности последних. Показанием к применению бигуанидов служит сахарный диабет II типа в сочетании с ожирением. Учитывая возможность молочно-кислого ацидоза, следует с осторожностью применять их больным с сопутствующими изменениями печени, миокарда, легких и других органов, поскольку при этих заболеваниях наблюдается увеличение концентрации молочной кислоты в крови и без применения бигуанидов. Желательно во всех случаях перед назначением бигуанидов больным сахарным диабетом при наличии патологии внутренних органов использовать отношение лактат/пируват и начинать лечение только при отсутствии превышения норм этого показателя (12:1). Проведенные на кафедре эндокринологии Российской медицинской академии последипломного образования (РМАПО) клинические испытания метформина и его отечественного аналога - глиформина показали, что накопления молочной кислоты в крови и увеличения отношения лактат/пируват у больных сахарным диабетом не происходит. При использовании препаратов группы адебита, а также при лечении только сульфаниламидными препаратами (у больных с сопутствующими заболеваниями внутренних органов) у некоторых наблюдалась тенденция к повышению отношения лактат/пируват, которая устранялась добавлением в дозах 0,08-0,12 г/сут дипромония - препарата метаболического действия, способствующего активации пируватдегидрогеназы. Абсолютным противопоказанием для применения бигуанидов служит состояние кетоацидоза, беременность, лактация, острые воспалительные заболевания, хирургические вмешательства, нефропатия II-III стадии, хронические заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией. Побочный эффект бигуанидов выражается в молочно-кислом ацидозе, аллергических кожных реакциях, диспепсических явлениях (тошнота, чувство дискомфорта в области живота и профузный понос), обострении диабетической полинейропатии (из-за уменьшения абсорбции витамина B12 в тонкой кишке). Гипогликемические реакции возникают редко.

Пероральные гипогликемические средства

Пероральные гипогликемические средства – это лекарственные препараты для приема внутрь, приводящие к понижению уровня глюкозы в крови. Их используют в лечении сахарного диабета, преимущественно II типа.

В зависимости от механизма действия их подразделяют на группы:

– препараты, стимулирующие выработку инсулина в организме. К ним относят производные сульфонилмочевины;

– препараты, усиливающие чувствительность периферических тканей к инсулину. К ним относят бигуаниды, тиазолидиндионы;

– препараты, затрудняющие всасывание углеводов в кишечнике. К ним относят ингибиторы?-глюкозидаз.

Производные сульфонилмочевины

Лекарственные препараты этой группы не рекомендованы больным, которые получают суточную дозу инсулина более 40 ЕД, а также при кетоацидозе. Производные сульфонилмочевины отличаются по силе и продолжительности действия. При длительном приеме этих препаратов может развиться устойчивость к ним организма. Часто производные сульфонилмочевины назначают в сочетании с инсулином или бигуанидами.

Существуют 3 поколения препаратов, относящихся к этой группе. Производные сульфонилмочевины I поколения назначают в больших дозах и в настоящее время почти не используют.

Более современные препараты (II и III поколения) применяют в небольших дозах, при этом они хорошо переносятся больными.

Манинил 5

Действующее вещество: глибенкламид.

Фармакологическое действие: производное сульфонилмочевины II поколения. Снижает уровень глюкозы в крови, повышает выработку поджелудочной железой инсулина и усиливает чувствительность периферических тканей к нему. Кроме того, препарат снижает уровень холестерина в организме и склонность к тромбообразованию.

Показания: сахарный диабет II типа у взрослых.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, сахарный диабет I типа, кетоацидотические состояния (в том числе кома), нарушения функций почек и печени, периоды беременности и кормления грудью.

Побочные действия: нарушения пищеварения, в редких случаях – нарушения функции печени и оттока желчи, головная боль, головокружение, аллергическая сыпь, чрезмерное снижение уровня глюкозы в крови при передозировке.

Способ применения: дозу подбирают индивидуально. Принимают внутрь за 20–30 мин до еды. Среднюю суточную дозу 2,5-15 мг разделяют на 1–3 приема. Начальная суточная доза для пациентов пожилого возраста – 1 мг.

Если ранее лечение проводили бигуанидами, то начальная доза манинила не должна превышать 2,5 мг в сутки. Через каждые 5–6 дней ее повышают до компенсации обменных процессов. Если через 4–6 недель желаемый результат так и не достигнут, назначают и бигуаниды.

Форма выпуска: таблетки по 5 мг – по 120 штук в упаковке.

Особые указания: при лечении манинилом не рекомендуется принимать алкоголь. С осторожностью назначают при заболеваниях почек и печени, щитовидной железы и надпочечников.

Глюкостабил

Действующее вещество: гликлазид.

Фармакологическое действие: производное сульфонилмочевины II поколения. Снижает уровень глюкозы в крови, усиливает выработку инсулина поджелудочной железой, чувствительность периферических тканей к нему. Сокращает время между приемом пищи и началом выработки инсулина. Снижает способность тромбоцитов к сближению и слипанию, уменьшает тромбообразование. Уменьшает содержание холестерина и повышает уровень липопротеидов высокой плотности в крови. Понижает чувствительность сосудов к адреналину.

Показания: сахарный диабет II типа, профилактика и лечение начальных проявлений микроангиопатии при сахарном диабете.

Противопоказания: повышенная чувствительность к сульфаниламидам и производным сульфонилмочевины, сахарный диабет I типа, кетоацидотические состояния (в том числе кома), почечная и печеночная недостаточность, прием производных имидазола.

Побочные действия: боли в подложечной области, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, анемия, тромбоцитопения, чрезмерное снижение уровня глюкозы в крови при передозировке.

Способ применения: принимают внутрь, дозу устанавливают в зависимости от уровня глюкозы в крови натощак и через 2 ч после приема пищи. Начальная доза – по 40 мг препарата 2 раза в сутки, в дальнейшем по 80-160 мг 2 раза в сутки.

Форма выпуска: таблетки по 40 и 80 мг – по 60 и 100 штук в упаковке.

Особые указания: терапию сочетают с низкокалорийной малоуглеводной диетой. Во время лечения необходимо следить за уровнем глюкозы в крови.

Амарил

Действующее вещество: глимепирид.

Фармакологическое действие: производное сульфонилмочевины III поколения. Понижает уровень глюкозы в крови, усиливает выработку инсулина поджелудочной железой и чувствительность периферических тканей к нему.

Показания: сахарный диабет II типа при отсутствии эффекта от диетотерапии.

Противопоказания: повышенная чувствительность к производным сульфонилмочевины и сульфаниламидам, сахарный диабет I типа, кетоацидотические состояния (в том числе кома), нарушения функций почек и печени, периоды беременности и кормления грудью.

Побочные действия: чрезмерное снижение уровня глюкозы и натрия в крови, боль в животе, нарушения функций желудочно-кишечного тракта и печени, снижение числа эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Из аллергических реакций возможны сыпи и зуд, анафилактический шок, повышение чувствительности кожи к ультрафиолетовым лучам.

Способ применения: внутрь 1 раз в день перед плотным завтраком, запивая достаточным объемом воды. Дозу рассчитывают индивидуально. Начальная суточная доза составляет 1 мг, далее ее каждые 1–2 недели повышают на 1 мг и доводят до 4–6 мг. Максимально допустимо принимать 8 мг в сутки.

Форма выпуска: таблетки по 1, 2 и 3 мг – по 30 штук в упаковке.

Особые указания: в процессе лечения необходим контроль уровня глюкозы в крови. С осторожностью препарат применяют при эндокринных заболеваниях. При стрессах может понадобиться временное назначение инсулина.

Хлорпропамид

Действующее вещество: хлорпропамид.

Фармакологическое действие: уменьшает скорость образования глюкозы печенью и увеличивает чувствительность периферических тканей к инсулину.

Показания: сахарный диабет II типа и несахарный диабет (при его стабильном течении).

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, сахарный диабет I типа (инсулинзависимый), сахарный диабет с декомпенсацией обменных процессов, повышенная температура тела на фоне других заболеваний, нарушения функций печени и почек, заболевания щитовидной железы, а также период беременности.

Побочные действия: нарушение пищеварения, разная степень снижения уровня глюкозы в крови, аллергические реакции.

Способ применения: дозировку препарата устанавливают индивидуально, минимальная начальная доза – 250–500 мг в сутки. В зависимости от терапевтического эффекта дозировку медленно увеличивают на 50-125 мг в день с интервалом в 3–5 суток. Средняя поддерживающая доза препарата составляет 125–250 мг в сутки. Принимают препарат 1 раз во время утреннего приема пищи. Если пациент получает 30 ЕД инсулина в сутки, то следует провести коррекцию инсулинотерапии на фоне лечения хлорпропамидом. Пожилым пациентам препарат назначают в дозе 100–125 мг в день.

Форма выпуска: таблетки по 250 мг по 60 штук в упаковке.

Особые указания: препарат назначают, если физическая нагрузка не позволяют достичь нормализации уровня глюкозы в крови. Эффективность препарата по снижению уровня глюкозы в крови могут увеличивать нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, а также салицилаты.

Бигуаниды

Бигуаниды применяют в основном при лечении сахарного диабета II типа, они не влияют на выработку инсулина поджелудочной железой. Снижение уровня глюкозы в крови происходит за счет торможения процессов образования глюкозы из жиров и белков. Бигуаниды способствуют связыванию инсулина с рецепторами и усвоению глюкозы клетками.

Препараты этой группы не влияют на уровень глюкозы в крови у здоровых людей и при сахарном диабете II типа после длительного перерыва в приеме пищи (ночного сна). Они сдерживают нарастание уровня глюкозы после еды. В связи с этими особенностями бигуаниды не приводят к чрезмерному снижению уровня глюкозы в крови.

В некоторых случаях лечение бигуанидами сочетают с назначением инсулина или производных сульфонилмочевины.

Метфогамма

Действующее вещество: метформина гидрохлорид.

Фармакологическое действие: снижает уровень глюкозы в крови. Угнетает процессы образования глюкозы из жиров и белков. Препарат не изменяет концентрацию инсулина, но улучшает его образование из проинсулина и повышает количество свободного инсулина. Улучшает усвоение глюкозы мышцами. Способствует образованию гликогена из глюкозы в печени. Препарат усиливает фибринолиз.

Показания: сахарный диабет I типа (в качестве дополнения к инсулинотерапии), сахарный диабет II типа при отсутствии эффекта от диетотерапии.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, нарушения дыхания, сердечная, почечная и печеночная недостаточность, ацидоз, хронический алкоголизм, острый период инфаркта миокарда, периоды беременности и кормления грудью.

Побочные действия: нарушения функции желудочно-кишечного тракта в начале лечения, чрезмерное снижение уровня глюкозы в крови при передозировке, повышение уровня молочной кислоты в крови (в этом случае препарат отменяют), в редких случаях мегалобластная анемия.

Способ применения: внутрь во время или после приема пищи, запивая небольшим количеством воды. При монотерапии метфогамму первые 3 дня назначают по 500 мг 3 раза в сутки или по 1 г 2 раза в сутки. В период с 4-го по 14-й день рекомендуется по 1 г 3 раза в сутки. Далее дозу устанавливают в зависимости от уровня глюкозы в крови и моче, обычная поддерживающая суточная доза – 100–200 мг.

При одновременном проведении инсулинотерапии дозу инсулина каждые 2 дня уменьшают на 4–8 ЕД. При суточной дозе инсулина более 40 ЕД коррекцию лечения проводят в стационаре.

Форма выпуска: таблетки по 1 г – по 10 и 15 штук в блистере.

Особые указания: в период лечения необходим контроль уровня молочной кислоты в крови (не реже 1 раза в 6 месяцев).

Буформин

Действующее вещество: буформин.

Фармакологическое действие: понижает уровень глюкозы в крови за счет подавления ее всасывания в кишечнике и активизации бескислородного получения глюкозы в организме. Препарат снижает процессы образования глюкозы из жиров и белков, способствует связыванию инсулина с соответствующими рецепторами.

Показания: сахарный диабет II типа, в том числе сопровождающийся ожирением. В сочетании с инсулином может быть использован для лечения сахарного диабета I типа.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, тяжелая почечная, печеночная, сердечная недостаточность, нарушения дыхательной функции, острый период инфаркта миокарда. Препарат не назначают при лихорадочных состояниях, ацидозе, хроническом алкоголизме, а также в периоды беременности и кормления грудью.

Побочные действия: металлический привкус во рту, боли в подложечной области, снижение аппетита, тошнота и диарея.

Способ применения: внутрь во время приема пищи. Дозу подбирают индивидуально. Максимальная суточная доза – 300 мг; кратность приема – 2–3 раза в день, для препаратов продленного действия – 1 раз в день.

Форма выпуска: таблетки по 50 мг – по 50 штук в упаковке.

Особые указания: при применении буформина возможно уменьшение дозы инсулина. Необходим постоянный контроль уровня глюкозы в крови и моче.

Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы повышают восприимчивость тканей к инсулину. Препараты этой группы уменьшают образование липидов и их накопление в мышцах и подкожно-жировой клетчатке, препятствуют выраженному повышению уровня глюкозы в крови натощак и после еды, образованию гликозилированного гемоглобина. Действие препаратов осуществляется только в присутствии инсулина.

Актос

Действующее вещество: пиоглитазон.

Фармакологическое действие: снижает уровень глюкозы в крови, повышает восприимчивость тканей к инсулину, что приводит к улучшению усвоения клетками глюкозы и уменьшению ее образования из гликогена печени. Не влияет на выработку инсулина поджелудочной железой, улучшает жировой обмен.

Показания: сахарный диабет II типа, в том числе в составе комплексного лечения при отсутствии эффекта от диетотерапии и лечебной физкультуры.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, сахарный диабет I типа, ацидоз, периоды беременности и кормления грудью.

Побочные действия: чрезмерное снижение уровня глюкозы в крови, в редких случаях – анемия.

Способ применения: внутрь однократно независимо от приема пищи. Начальная суточная доза – 15–30 мг. При необходимости ее постепенно увеличивают до максимальной – 45 мг в сутки. При недостаточном лечебном эффекте дополнительно назначают другие пероральные гипогликемические препараты. При лечении с производными сульфонилмочевины препарат назначают по 15–30 мг в сутки. Если лечение актосом сочетается с инсулинотерапией, то дозу инсулина постепенно уменьшают.

Форма выпуска: таблетки по 30 мг – по 7 и 30 штук в упаковке.

Особые указания: необходим лабораторный контроль уровня глюкозы в крови.

Ингибиторы?-глюкозидазы

Лекарственные препараты этой группы затрудняют расщепление и всасывание углеводов в кишечнике. Причем они не влияют на образование инсулина поджелудочной железой, поэтому не приводят к чрезмерному снижению уровня глюкозы в крови. Уменьшают прогрессирование атеросклероза и его осложнений со стороны сердца при длительном применении.

Глюкобай

Действующее вещество: акарбоза.

Фармакологическое действие: снижает уровень глюкозы в крови, замедляет расщепление сахарозы и крахмала в кишечнике, уменьшает изменения уровня глюкозы в крови в течение суток, не влияет на выработку инсулина поджелудочной железой.

Показания: сахарный диабет II типа, комбинированное лечение сахарного диабета I типа.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, заболевания пищеварительной системы, сопровождающиеся нарушением всасывания в кишечнике, печеночная недостаточность, возраст до 18 лет, периоды беременности и кормления грудью.

Побочные действия: повышенное газообразование в кишечнике, диарея, боли в животе, при лечении высокими дозами – повышение активности печеночных ферментов в крови.

Способ применения: внутрь, проглатывая целиком до еды или во время нее, разжевывая, запивая препарат небольшим объемом жидкости. Начальная разовая доза – 50 мг 3 раза в сутки. При необходимости дозу повышают до 100–200 мг 3 раза в сутки. Лечение длительное.

Форма выпуска: таблетки по 50 и 100 мг в блистерах по 15 штук.

Особые указания: во время лечения необходима строгая диета, рекомендуемая больным сахарным диабетом. При назначении препарата в больших дозах требуется постоянный контроль уровня печеночных ферментов в крови. При комбинированном лечении дозы препаратов корректируют.

Комбинированные и быстродействующие препараты

Существуют и более современные пероральные гипогликемические препараты, не относящиеся к предыдущим группам. Они усиливают выработку инсулина поджелудочной железой и обеспечивают быстрый эффект. Гипогликемические препараты комбинированного состава могут оказывать сразу несколько действий.

Новонорм

Действующее вещество: репаглинид.

Фармакологическое действие: быстро понижает уровень глюкозы в крови, усиливает выработку инсулина поджелудочной железой. Максимальный эффект после приема препарата и употребления пищи наступает через 30 мин. Между приемами пищи содержание инсулина в крови не изменяется. При сахарном диабете II типа степень снижения уровня глюкозы в крови зависит от дозы препарата.

Показания: сахарный диабет II типа.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, сахарный диабет I типа, кетоацидотические состояния (в том числе кома), почечная и печеночная недостаточность, прием препаратов, воздействующих на цитохромы (CYP3A4), беременность и ее планирование, период кормления грудью.

Побочные действия: чрезмерное снижение уровня глюкозы в крови, проявляющееся бледностью, учащенным сердцебиением, повышенным потоотделением, дрожью. Возможно снижение остроты зрения, преимущественно в начале лечения. Более редко встречаются нарушения функции желудочно-кишечного тракта, кожные аллергические реакции.

Способ применения: внутрь за 15 мин до еды. Допустимо принимать препарат за 30 мин до еды или перед ней. Дозу подбирают индивидуально. В начале лечения назначают 500 мкг на 1 прием, через 2 недели под контролем уровня глюкозы в крови и моче дозу повышают. Максимально разовая доза составляет 4 мг, суточная – 16 мг. Если пациент ранее получал другой гипогликемический препарат, то начальная разовая доза соответствует 1 мг.

Форма выпуска: таблетки по 500 мкг, 1 и 2 мг – по 30 штук в упаковке.

Особые указания: с осторожностью назначают при заболеваниях почек, ослабленном состоянии и истощении. В процессе лечения препаратом не рекомендуется принимать алкоголь.

Глибомет

Действующее вещество: глибенкламид, метформина гидрохлорид.

Фармакологическое действие: комбинированный препарат, снижающий уровень глюкозы в крови. Стимулирует выработку инсулина поджелудочной железой, повышает восприимчивость тканей к инсулину, снижает процессы образования глюкозы из неуглеводных соединений в печени. Затрудняет всасывание глюкозы в кишечнике, улучшает жировой обмен, способствует снижению массы тела. Сочетание в препарате двух веществ в низких дозах уменьшает побочные эффекты.

Показания: сахарный диабет II типа при отсутствии эффекта от диетотерапии и монотерапии.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, сахарный диабет I типа, кетоацидотические состояния (в том числе кома), печеночная и почечная недостаточность, кислородная недостаточность в организме, периоды беременности и кормления грудью.

Побочные действия: снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня молочной кислоты в крови, в редких случаях – тошнота, рвота, нарушение оттока желчи. Могут быть головокружение, головная боль, нарушения чувствительности. Иногда отмечаются аллергические сыпи, суставные боли, повышение чувствительности кожи к ультрафиолетовым лучам.

Способ применения: внутрь утром и вечером при приеме пищи. Дозу и продолжительность лечения определяют индивидуально. В начале лечения назначают по 1–3 таблетки в сутки, далее дозу корректируют. Максимально допустимая доза – 5 таблеток в сутки.

Форма выпуска: таблетки (2,5 мг глибенкламида, 400 мг метформина гидрохлорида) – по 40 штук в упаковке.

Особые указания: при появлениях слабости, судорог, болей в животе и рвоты препарат отменяют и проводят соответствующее лечение. В процессе терапии необходим контроль уровня глюкозы в крови.

Данный текст является ознакомительным фрагментом. автора

Из книги Фармакология: конспект лекций автора Валерия Николаевна Малеванная

Из книги Фармакология: конспект лекций автора Валерия Николаевна Малеванная

Из книги Фармакология: конспект лекций автора Валерия Николаевна Малеванная Михаил Борисович Ингерлейб

Из книги Справочник основных лекарственных средств автора Елена Юрьевна Храмова

Из книги Кожные и венерические болезни автора Олег Леонидович Иванов

Из книги Самоврачевание и скотолечение у русского старожилого населения Сибири автора Георгий Семенович Виноградов

Из книги Фейсформинг. Уникальная гимнастика для омоложения лица автора Ольга Витальевна Гаевская

Из книги Полный медицинский справочник диагностики автора П. Вяткина

Из книги 1000 секретов женского здоровья автора Дениз Фоули

Из книги Целебный яблочный уксус автора Николай Илларионович Даников

Из книги Красота и здоровье женщины автора Владислав Геннадьевич Лифляндский

Сахароснижающие препараты по основному эффекту

Сегодня в арсенале врачей имеется 5 классов сахароснижающих препаратов для приёма внутрь с различными механизмами действия, которые условно можно разделить на 2 большие группы: гипогликемические средства и антигипергликемические средства.

1. Гипогликемические средства - производные сульфонилмочевины и меглитиниды (глиниды). Гипогликемические препараты стимулируют синтез эндогенного инсулина (что сопровождается прибавкой веса) и способны вызывать гипогликемические состояния.

2. Антигипергликемические средства - блокаторы альфа-глюкозидазы, бигуаниды (метформин), тиазолидиндионы (глитазоны). Антигипергликемические препараты улучшают периферическую утилизацию глюкозы, но не оказывают стимулирующего действия на бета-клетки поджелудочной железы. Поэтому они не повышают уровень инсулина в крови и не вызывают гипогликемических состояний (то есть не снижают содержание глюкозы в крови ниже нормального уровня).

Точки приложения сахароснижающих средств

1. Тощая кишка. Противодиабетические препараты данной группы нарушают всасывание углеводов в кишечнике за счёт ингибирования фермента альфа-глюкозидазы. В России из ингибиторов фермента альфа-глюкозидазы зарегистрировано только лекарственное средство акарбоза (Глюкобай).

2. Поджелудочная железа. Противодиабетические препараты данной группы (секретогены) заставляют бета-клетки поджелудочной железы выделять эндогенный инсулин. Стимуляция секреции инсулина даёт два побочных эффекта: прибавка веса и риск развития гипогликемических состояний. К секретогенам относят:

• Препараты сульфонилмочевины. Чаще всего назначают глибенкламид (Манинил), гликлазид (Диабетон), глимепирид (Амарил).
• Меглитиниды (глиниды) - прандиальные регуляторы глюкозы: натеглинид (Старликс), репаглинид (НовоНорм).

3. Периферические ткани. Противодиабетические препараты данной группы (сенситайзеры) повышают чувствительность периферических тканей и органов-мишеней к инсулину. Сенситайзеры включают в себя:

• Бигуаниды. Из бигуанидов к применению разрешён только метформин (Сиофор, Глюкофаж). Точка приложения - гепатоциты.
• Тиазолидиндионы (глитазоны): пиоглитазон (Актос, Диаб-норм), росиглитазон (Авандия, Роглит). Точка приложения - жировая ткань.

Сравнительная характеристика сахароснижающих средств

Лекарственное средство	Сахароснижающая активность при монотерапии	Главный эффект	Препарат выбора
Акарбоза	Снижение HbA 1C на 0,5-0,8%	Уменьшение постпрандиальной гликемии	Постпрандиальная гипергликемия при нормальном сахаре натощак
Препараты сульфонилмочевины	Снижение HbA 1C на 1,5-2%	Стимуляция секреции инсулина	Препарат выбора при отсутствии ожирения
Глиниды	Снижение HbA 1C на 0,5-0,8%	Уменьшение постпрандиальной гипергликемии	Препарат выбора у лиц, не желающих соблюдать диету
Метформин	Снижение HbA 1C на 1,5-1,8%		Тощаковая гипергликемия при нормальном постпрандиальном сахаре
Глитазоны	Снижение HbA 1C на 0,5–1,4%.	Преодоление инсулинорезистентности	Препарат выбора у лиц с ожирением
Инсулин	Самый эффективный сахароснижающий препарат - снижение любого уровня HbA 1C до физиологического значения	Восполнение дефицита инсулина	Препарат выбора при снижении С-пептида, плохой компенсации и пр.

Рекомендации по выбору сахароснижающей терапии с учётом глюкометаболической ситуации (Standl E., Fuchtenbusch M., 2003)

Дата создания файла: 31 июля 2008 г.
Документ изменён: 31 июля 2008 г.
Copyright Ванюков Д.А.

Секретагоги. Секретагогами называют лекарственные средства, которые увеличивают выделение инсулина из -клеток поджелудочной железы. К секретагогам относят 3 основные группы веществ (см. классификацию).

Производные сульфонилмочевины.

Эта группа лекарственные средств применяется в клинической практике с 1955 г. Открыта была совершенно случайно в 1942 г Janbon и сотр.

Механизм действия. В настоящее время полагают, что у всех производных сульфонилмочевины имеется 3 основных механизма действия:

Усиление секреции инсулина -клетками поджелудочной железы. Производные сульфонилмочевины связываются со специфическими рецепторами, расположенными в калиевых каналах клеточной мембраны.

Калиевый канал представляет собой комплекс из 2 белков: канального белка KIR 6.2, который формирует ионный туннель в мембране клетки и рецепторного белка SUR, который имеет 2 субъединицы – наружную в 140 кДа и внутреннюю в 65 кДа (именно эта субъединица и содержит активный центр рецептора). В зависимости от строения SUR-белка различают 3 вида каналов:

SUR-1 – каналы -клеток поджелудочной железы, отвечают за секрецию инсулина.

SUR-2A – каналы кардиомиоцитов, обеспечивают противоаритмическую и антиангинальную защиту миокарда.

SUR-2B – каналы гладкомышечных клеток сосудов, обеспечивают их расширение.

Молекула производных сульфонилмочевины взаимодействует вначале с наружным белком SUR. Это приводит к растворению лекарства в мембране клетки и взаимодействию с активным центром белка 65 кДа. Занимая активный центр, производные сульфонилмочевины блокируют канал калия – они не позволяют ему открываться. Ток ионов калия из клетки прекращается и мембрана становится менее гиперполяризованной. Это способствует открытию каналов для ионов кальция и его поступлению в клетку. Увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция способствует секреции инсулина.

Снижение секреции глюкагона -клетками поджелудочной железы. До конца этот механизм действия не изучен. Установлено, что секреция глюкагона снижается лишь при длительном применении пероральных сахаропонижающих средств.

Производные сульфонилмочевины увеличивают сродство рецепторов тканей-мишеней к инсулину, способствуют транслокации переносчиков глюкозы GLUT-4 в мембрану клетки, повышают активность ключевых ферментов липогенеза (глицерол-3-фосфоацил трансферазы) и гликогенеза (гликоген-синтетазы). При этом данный эффект производных сульфонилмочевины может составлять до 40-50% аналогичного эффекта инсулина.

Показания для назначения производных сульфонилмочевины: ИНСД при отсутствии эффекта от диетотерапии и режима физических нагрузок.

НЭ: Производным сульфонилмочевины в той или иной степени присущи следующие нежелательные эффекты:

Диспепсические явления – тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии. Эти нежелательные эффекты можно ослабить при введении препарата во время еды.

Аллергические реакции, чаще всего в виде кожных поражений (сыпь, синдром Лайелла, Стивенса-Джонсона и др.).

Гематотоксические реакции (угнетение тромбопоэза и лейкопоэза), гемолиз эритроцитов, обострение порфирии. Чаще всего данная группа эффектов возникает при использовании карбутамида.

Гепатотоксические реакции – желтуха, обусловленная холестазом. Для профилактики данного эффекта необходимо не реже 1 раза в месяц контролировать у пациентов уровень билирубина и щелочной фосфатазы в крови.

Гипогликемическая кома. Развивается при превышении пациентом рекомендованной дозы лекарства или употреблениии лекарства, без последующего приема пищи. Для гипогликемии, вызванной пероральными сахаропонижающими средствами не характерна потливость. Гипогликемия носит рецидивирующий характер (повторно возникает в течение нескольких часов после купирования приступа), что связано с длительным действием производных сульфонилмочевины, особенно II поколения.

Тетурамоподобный эффект при приеме алкоголя. Возникает через 15-30 мин после употребления спиртного напитка. Проявляется тахикардией, головной болью, гиперимией лица и верхней половины туловища, повышением температуры кожи.

Привыкание (резистентность). Характеризуется снижением сахаропонижающего эффекта производных сульфонилмочевины через 4-5 лет их регулярного применения. Обусловлена истощением -клеток поджелудочной железы, прогрессированием в них аутоиммунных поражений под влиянием производных сульфонилмочевины.

Блокада калиевых каналов миокарда. Данный эффект снижает устойчивость миокарда к гипоксии, оказывает проаритмическое действие. В 1970 г были опубликованы результаты исследования UGDP (Университетской группы по программе изучения диабета) в котором было показано, что терапия производными сульфонилмочевины в 2,5 раза повышает риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений у таких больных. Однако, в 1998 г завершилось подведение итогов Британского проспективного исследования диабета (UKPDS), согласно которому производные сульфонилмочевины не повышают смертность от сердечно-сосудистых осложнений, но существенно и не снижают ее.

В настоящее время не имеется убедительных доказательств, что какое-либо из производных сульфонилмочевины имеет преимущества перед другими средствами этой группы. Однако, несмотря на общность механизма действия, показания для применения и нежелательные эффекты производные сульфонилмочевины имеют различные фармакокинетические характеристики и фармакологические эффекты.

Карбутамид (Carbutamide , Bucarbane ) ФК: относительно быстро инактивируется в печени, время действия составляет 6-8 часов.

ФЭ: 1) увеличивает секрецию инсулина и его концентрацию в крови. При длительном применении секреция инсулина понижается, но на гипогликемизирующем эффекте это не сказывается; 2) сахаропонижающее действие – карбутамид понижает концентрацию глюкозы в крови; 3) слабый диуретический эффект.

При использовании карбутамида достаточно часто возникали гематотоксические осложнения, поэтому его применение после 1998 г практически прекратилось.

РД: Принимают внутрь перед едой вначале по 1,0 г 2 раза в день, затем после улучшения состояния по 0,25-0,5 г 2 раза в день.

ФВ: таблетки по 0,5.

Толбутамид (Tolbutamide , Butamide ) – является аналогом карбутамида, но значительно реже вызывает гематологические осложнения. Для него характерен определенный антидиуретический эффект, который связан со способностью толбутамида стимулировать вазопрессиновые рецепторы почек. При использовании толбутамида возможна задержка жидкости, развитие отеков, гипонатриемия.

РД: лучше всего применять несколько раз в сутки (например, перед каждым основным приемом пищи и сном) по 500 мг. Суточная доза составляет 1,0-2,0 г.

ФВ: таблетки по 0,25 и 0,5.

Г
липизид (Glipiside , Minidiab , Glibinese ) . ФК: как и все средства II поколения глипизид на 98-99% связан с белками крови, поэтому одновременный прием других лекарственных средств, которые способны также интенсивно связываться с белками крови (фенитоин, НПВС, сульфаниламиды) может приводить к вытеснению глипизида из связи с белками, увеличению доли свободного лекарства и резкому усилению гипогликемизирующего эффекта. Глипизид хорошо всасывается из ЖКТ, инактивация его происходит в печени (при этом образуется до 4 неактивных метаболитов). Выведения осуществляется почками (90%) и слизистой ЖКТ (10%).

ФЭ: Помимо гипогликемизирующего и слабого диуретического действия глипизид обладает антиатерогенным эффектом – он улучшает липидный спектр крови, снижает уровни холестерина и триглицеридов в плазме крови, повышает уровень холестерина в ЛПВП.

РД: Вначале назначают внутрь по 2,5 мг 1 раз в день перед завтраком. В последующем дозу повышают на 2,5 мг в неделю до оптимальной (но не более 20 мг/сут), которую назначают в 2 приема.

ФВ: таблетки по 0,005 и 0,01.

Г
ликвидон (Gliquidone , Glurenorm ) . ФК: В отличие от других производных сульфонилмочевины обладает печеночной элиминацией (95% принятой дозы выводится с желчью). В связи с этим не требуется коррекция дозы у пациентов с заболеваниеями почек. Считают, что гликвидон наиболее показан пациентам с ИНСД и патологией почек (в том числе диабетической нефропатией).

РД: Лечение начинают с 15 мг 1 раз в день утром, постепенно повышая дозу на 15 мг/сут добиваются оптимального эффекта. Максимально допустимая доза – 120 мг (4 таблетки в день).

ФВ: таблетки по 0,03

Г
либенкламид (Glibenclamide , Maninil ) . Относительно селективен к калиевым каналам поджелудочной железы: способность к связыванию SUR-1:SUR-2A = 6:1, поэтому он в меньшей степени влияет на миокард, чем другие средства.

РД: Прием начинают с 2,5-5,0 мг утром не позднее, чем за 1 час до завтрака. Максимально допустимая доза 15-20 мг/сут в 2 приема.

ФВ: таблетки по 1,75; 3,5 и 5 мг.

Г
лимепирид (Glimepiride, Amaryl) . В отличие от других средств более ранних поколений глимепирид растворяется в мембране клетки без участия 140 кДа субъединицы SUR-белка. Поэтому он способен непосредственно активировать 65 кДа субъединицу и длительно удерживаться вблизи нее постоянно то связываясь, то диссоциируя от рецепторного участка. Эффект глимепирида развивается быстро и сохраняется около 24 часов.

Глимепирид отличается высокой избирательностью в отношении SUR-1 рецепторов. Селективность SUR-1:SUR-2A для него составляет 60:1, поэтому глимепирид практически не влияет на сердечно-сосудистую систему у больных ИНСД.

Глимепирид обладает рядом дополнительных эффектов:

Активирует тирозинкиназу клеток жировой ткани. Эта тирозинкиназа необходима для фосфорилирования особого белка кавеолина, которые принимает участие в утилизации глюкозы жировой тканью.

Обладает антиагрегационным эффектом. Глимепирид блокирует фермент ЦОГ и нарушает синтез тромбоксана А 2 в тромбоцитах – мощнейшего стимулятора агрегации (склеивания) тромбоцитов. То есть глимепирид улучшает кровоток в мельчайших сосудах и капиллярах тканей.

РД: лечение начинают с приема 1-2 мг глимепирида 1 раз в день утром перед завтраком. В последующем, каждые 2-3 недели дозу увеличивают на 1 мг до оптимальной (как правило 4-6 мг/сут). Максимально допустимая доза – 8 мг 1 раз в день.

ФВ: таблетки по 0,001; 0,002; 0,003 и 0,004.

Таблица 9. Избирательность секретагогов в отношении SUR рецепторов.

Репаглинид (Repaglinide , NovoNorm ) . Является производным карбамоилметилбензойной кислоты.

МД: Взаимодействует с аллостерическим центромSUR-1 единицы калиевого канала и резко повышает его чувствительность к уровню глюкозы в крови и АТФ в клетке. Повышение гликемии в крови после еды вызывает поступление глюкозы в-клетки, образование АТФ, которая закрывает калиевые каналы и приводит к деполяризации мембраны с последующим выбросом инсулина.

ФЭ: Репаглинид восстанавливает раннюю фазу постпрандиальной секреции инсулина, т.к. его действие проявляется только на фоне повышения уровня глюкозы в крови. По мере снижения гликемии эффект репаглинида ослабевает и при нормальном уровне глюкозы секреция инсулина вообще не изменяется.

В целом репаглинид в 3-5 раз сильнее стимулирует постпрандиальную секрецию инсулина по сравнению с производными сульфонилмочевины.

Репаглинид лишен основных недостатков, присущих производным сульфонилмочевины:

У препаратов сульфонилмочевины пик секреции инсулина не синхронизирован с пиком постпрандиальной гликемии (это может служить причиной гипогликемических состояний). Действие репаглинида развивается быстро и полностью синхронизировано с пиком гликемии.

Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина, но в то же время угнетают белоксинтезирующую функцию -клеток (синтез инсулина). Репаглинид не оказывает никакого влияния на синтез инсулина, а лишь стимулирует его векрецию.

Производные сульфонилмочевины по окончании своего действия подвергаются эндоцитозу внутрь -клеток и могут вызывать модификацию ее белков с развитием аутоиммунных реакций (гибели-клеток). Репаглинид по окончании своего действия диссоциирует от рецептора и удаляется с током крови.

Производные сульфонилмочевины (за исключением гликлазида) имеют относительно низкую селективность в отношении SUR-1 белка-клеток (SUR-1:SUR-2A= 6-60:1). Для репаглинида характерна высокая избирательность в отношенииSUR-1 белка (индексSUR-1:SUR-2A= 300:1).

ФК: Репаглинид быстро всасывается и также быстро метаболизируется (t max иt ½ составляют около 1 часа). Ни один из его метаболитов не является активным, а элиминация на 90% осуществляется печенью.

Показания к применению: 1) Нарушение толерантности к глюкозе; 2) ИНСД при невозможности коррекции гликемии диетой и физической нагрузкой.

Режим дозирования: Схема лечения репаглинидом является гибкой и отражена в виде простой и удобной для пациента концепции «Прием пищи – прием препарата, нет приема пищи – нет приема препарата». Таким образом, репаглинид назначают внутрь по 0,5-4,0 мг непосредственно перед основными приемами пищи.

НЭ: 1) гипогликемические состояния; 2) диспепсические явления; 3) гепатотоксичность (увеличение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы) при приеме в дозах свыше 16 мг/сут.

ФВ: таблетки по 0,0005; 0,001 и 0,002.

Периферические сенситайзеры – лекарственные средства, которые повышают чувствительность тканей-мишеней к инсулину, существенно не изменяя его уровень в крови.

Бигуаниды

В связи с частым развитием лактацидоза (возрастание уровня молочной кислоты в плазме, приводящее к развитию комы) после приема бигуанидов I поколения, в настоящее время для клинического применения разрешен только метформин.

Метформин (Metformine , Siofor ) . Механизм действия бигуанидов до конца не выяснен. Полагают, что в его реализации участвует несколько факторов:

Усиливается периферическая утилизация глюкозы тканями как в окислительных процессах (анаэробный гликолиз), так и неокислительных (синтез гликогена).

Замедляется абсорбция глюкозы из ЖКТ.

Угнетается глюконеогенез в печени в печени, за счет торможения активности ключевых ферметнов этого процесса – пируваткарбоксилазы и глюкозо-6-фосфатазы.

Повышается сродство рецепторов периферических тканей к инсулину.

ФК: Метформин практически не связывается с белками крови, поэтому другие лекарства мало влияют на уровень свободной фракции лекарства. Он не подвергается метаболизму в печени и выводится почками в активной форме.

Для бигуанидов характерно эугликемическое действие – они снижают только повышенный уровень глюкозы, но не снижают гликемию у здоровых людей, а аткже после ночного голодания. Бигуниды эффективно ограничивают нарастание уровня гликемии после приема пищи. Кроме того, метформин оказывает на уровень глюкозы только нормализующее действие – он не снижает гликемию ниже нормальных значений и поэтому крайне редко приводит к возникновению гипогликемии.

Бигуаниды не влияют на секрецию инсулина -клетками поджелудочной железы.

Анорексигенный эффект. Метформин снижает аппетит и позволяет пациенту легче переносить диетотерапию.

Гиполипидемический эффект. Метформин снижает активность ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента синтеза холестерина, приводит к понижению в крови уровня триглицеридов, жирных кислот и ЛПНП, но практически не влияет на уровни других липопротеинов.

Повышает фибринолитическую активность плазмы крови за счет торможения образования ингибитора активатора плазминогена PAI-1.

Показания для применения: 1) ИНСД средней тяжести у больных с тяжелым ожирением и гиперлипидемией, если диетотерапия не приносит должного эффекта; 2) резистентность к производным сульфонилмочевины; 3) метаболический синдром Х (сочетание ИНСД с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, гиперлипидемией по триглицеридам, ЛПОНП, снижению холестерина ЛПВП и артериальной гипертензией).

Режим дозирования: принимают внутрь по 500 мг 3 раза в день или 850 мг 2 раза в день во время или после еды.

Согласно данным UKPDS метформин – единственное сахаропонижающее средство, для которого доказано, что он снижает смертность у пациентов с ИНСД.В связи с этим, а также в связи с эффективностью метформина при метаболическом синдроме Х бигуаниды переживают в настоящее время «второе рождение».

Диспепсические явления – наиболее часто встречается появление металлического вкуса во рту, болей в животе, диареи.

Развитие кетоацидоза и лактацидоза. Обусловлено интенсивным липолизом и активацией анаэробного гликолиза. Несмотря на то, что метформин вызывает эти осложнения достаточно редко (2,4 случая на 1млн. пациентов в год), они требуют оказания незамедлительной медицинской помощи. Предрасполагают к развитию лактацидоза резкое ограничение углеводов в диете, заболевания печени и почек, состояния сопровождающиеся развитием гипоксии в организме (сердечная и легочная недостаточность), употребление алкоголя.

В 12 -дефицитная анемия, связанная с нарушением всасывания витаминов В 12 и В с в кишечнике.

ФВ: таблетки по 0,5 и 0,85 в оболочке.

Тиазолидиндионы.

Это новая группа пероральных сахаропонижающих средств, действие которых связывают с влиянием на пероксисомные рецепторы. Выделяют 3 типа пероксисомных рецепторов: PPAR, PPAR, PPAR, которые относятся к семейству цитоплазматических рецепторов того же класса, что и рецепторы к витаминам А, D и тиреоидным гормонам. После взаимодействия рецептора со своим лигандом к образовавшемуся комплексу присоединяется коактиватор – рецептор RXR для ретиноевой кислоты и получившийся комплекс PPAR/RXR транслоцируется в ядро клетки, где активирует или репрессирует ряд генов. В таблице 10 представлена характеристика каждого из типов этих рецепторов.

П
иоглитазон (Pioglitazone , Actos ) . Механизм действия: Пиоглитазон поступает в клетки жировой ткани, мышц и печени и активирует PPAR рецепторы, которые объединяются в комплекс с RXR рецептором ретиноевой кислоты и поступают в ядро клеток, где регулируют работу ряда генов, принимающих участие в контроле уровня гликемии и метаболизме липидов.

Повышается сродство инсулиновых рецепторов в клетках-мишенях к инсулину. Снижается инсулинорезистентность тканей (меньшие концентрации инсулина вызывают более мощный эффект).

Улучшается липидный спектр крови: снижается уровень триглицеридов и возрастает уровень ЛПВП. На уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП пиоглитазон практически не оказывает влияния.

Замедляется развитие гипертрофии миокарда и стенки сосудов (основные факторы риска внезапной смерти) у больных артериальной гипертензией.

ФК: Пиоглитазон быстро всасывается после приема внутрь, пища незначительно замедляет скорость его абсорбции. В крови на 99% пиоглитазон связан с белками плазмы. Метаболизм пиоглитазона протекает в печени, при этом образуется 4 основных метаболита, три из которых фармакологически активны. Выведение пиоглитазона также осуществляется преимущественно печенью.

Показания: Лечение ИНСД при недостаточном контроле гликемии с помощью диеты и физической нагрузки. Применяют как в виде монотерапии, так и в дополнение к лечению производными сульфонилмочевины, метформином и инсулином.

Режим дозирования: Принимают внутрь по 30 мг/сут 1 раз в день независимо от времени приема пищи.

Таблица 10. Пероксисомные рецепторы клетки.

рецептора	Лиганд	Орган-мишень	Управляемые гены и эффект
	Жирные кислоты Фибраты	Жировая ткань Иммунная система	Метаболизм жирных кислот Канцерогенез Противовоспалительное действие ( IL-6,  IB и инактивация NFB)
		Жировая ткань	Метаболизм жирных кислот Канцерогенез
	Тиазолидиндионы	Жировая ткань Макрофаги Сердечно-сосудистая система	Дифференцировка адипоцитов, захват глюкозы Противовоспалительный эффект ( iNOS, IL-1,6 и ФНО) Антитерогенное действие ( синтеза «скавенджер» рецепторов для окисленных ЛПНП, матричной металлопротеиназы) Снижение гипертрофии миокарда и стенки сосудов ( экспрессии с-Fos, нарушение миграции и пролиферации миоцитов).

НЭ: Пиоглитазон может вызвать развитие гипогликемических состояний, особенно если его применяют в сочетании с другими сахаропонижающими средствами. Через 4-12 недель регулярного применения может развиваться незначительная анемия. В отличие от первого препарата группы тиазолидиндионов – троглитазона, пиоглитазон практически не оказывает гепатотоксического действия. Изредка возможны обратимые повышения уровня трансаминаз печени.

Пиоглитазон, как и другие тиазолидиндионы снижает эффективность пероральных контрацептивных средств, за счет снижения в крови концентрации эстрогенов и прогестинов, входящих в состав таблеток. Механизм этого эффекта остается неясным.

ФВ: таблетки по 0,015 и 0,03.

Средства, снижающие абсорбцию углеводов в кишечнике – лекарственные средства, которые уменьшают постпрандиальную гипергликемию у больных сахарным диабетом за счет нарушения абсорбции углеводов в кишечнике.

Ингибиторы -глюкозидаз

Акарбоза (Acarbose , Glucobay ) . Представляет собой псевдотетрасахарид в котором молекула псевдосахарида связана с молекулой мальтозы. Получают путем ферментации из Actinoplanes utahensis .

МД: Всасывание углеводов в кишечнике происходит в форме моносахаридов. Акарбоза взаимодействует с активным центром гликолитических ферментов поджелудочной железы и к
ишечника --глюкозидазы, мальтазы, сахаразы и обратимо блокирует их. При этом ферменты не могут расщеплять олиго- и дисахариды пищи до моносахаридов. Поскольку не образуются моносахариды всасывание углеводов значительно уменьшается.

ФЭ: Акарбоза снижает гликемию обусловленную, главным образом, приемом пищи (постпрандиальную гликемию). По величине гипогликемизирующего действия эффект акарбозы составляет 30-50% эффекта производных сульфонилмочевины.

Поскольку на секрецию инсулина акарбоза не влияет, она не приводит к развитию гипогликемии.

ФК: Акарбоза практически не всасывается из ЖКТ (абсорбция составляет менее 2%). Всосавшаяся часть лекарства выделяется почками в неизмененном виде.

Применение:

Акарбозу рассматривают как средство выбора у пациентов с ИНСД, если гликемию не удается контролировать диетой и физической нагрузкой.

ИНСД и ИЗСД для снижения потребности в инсулине и пероральных сахаропонижающих средствах.

Режим дозирования: Лечение начинают с 25 мг 3 раза в день во время еды внутрь, дозу постепенно с интервалом в 1-2 месяца повышают до 300-600 мг/сут.

НЭ: Прекращение переваривания и всасывания углеводов приводит к тому, что они поступают в толстый кишечник, где бактериальной флорой разрушаются до жирных кислот, СО 2 и Н 2 . Это вызывает возникновение диспепсических расстройств – чувства переполнения в животе, метеоризма, борборигмов (урчания), диареи.

ФВ: таблетки по 0,05 и 0,1.