Метформин к какой группе препаратов относится. Метформин и сердечно–сосудистые осложнения сахарного диабета: «размышления у парадного подъезда

С 2005 года метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при сахарном диабете 2 типа (СД 2) в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF), с 2006 — препаратом первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2 в рамках рекомендаций Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA и EASD). С 2007 года метформин — единственный препарат в медикаментозной профилактике развития СД 2 в рекомендациях ADA. Что же позволило этому хорошо известному препарату и в новом веке занимать лидирующие позиции в лечении СД 2 типа и некоторых других заболеваний обмена веществ?

История создания. От первых опытов клинического использования до наших дней

Сахарный диабет и его проявления известны миру с древних времен. С тех же пор люди стали пытаться использовать растения для лечения этого заболевания. Сейчас установлено, что более чем 400 трав и производных растительного происхождения применяются в различных регионах земли с этой целью. Так, в первой половине 20 века внимание ученых привлекло растение Galega officinalis , богатый источник гуанидина — вещества, обладавшего сахароснижающей активностью, но токсичного и потому не нашедшего дальнейшего использования. Однако это помогло G. Tanret в начале XX века выделить гуанидин-подобный алкалоид, который в 1927 г. в исследовании на кроликах и собаках продемонстрировал значительный сахароснижающий эффект, но узкий терапевтический диапазон. Аналогичные данные были отмечены при изучении применения вещества у людей . Это послужило дальнейшему поиску и изучению производных гуанидина. Одним из таких был декаметил дигуанид, известный как Синталин А, препарат, который некоторое время даже применялся в медицинской практике, однако по наблюдениям исследователей имел неоднозначный клинический эффект — снижение гликемии у одних пациентов без какого-либо эффекта у других. Фенилэтилбигуанид (фенформин), разрабатывавшийся в США в 50-е гг. XX века, не нашел широкого применения по причине высокой частоты развития ассоциированного лактат-ацидоза. Диметил бигуанид, или метформин, был впервые синтезирован в 1922 г. Вернером и Беллом в Дублине, детально изучен с химических позиций в 1929 г. и оценен на серии исследований Стерна в 1957 г. как потенциально перспективный для пациентов с гипергликемией сахароснижающий препарат с низкой токсичностью и широким терапевтическим диапазоном. Так, с 1957 г. начался стремительный «карьерный рост» метформина (Глюкофаж), в настоящее время занимающего лидирующие позиции в инициации лечения и профилактике СД 2, а также вносящего заметный вклад в решение других важных проблем медицины.

Коротко останавливаясь на значимости рассматриваемой проблемы, отметим, что по оценкам IDF к 2025 г. численность пациентов с сахарным диабетом достигнет ужасающей отметки в 400 млн человек. Как уже отмечалось выше, рекомендации Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по сахарному диабету определяют метформин как препарат, который назначается сразу же при установлении диагноза «сахарный диабет 2 типа» параллельно с изменением образа жизни и диетой. Это потрясающе, но ряд факторов позволяет давать столь безапелляционные рекомендации: лучшее (пришедшее со временем) понимание механизма действия препарата, его относительная безопасность даже при использовании высоких доз в различных клинических ситуациях, метформин эффективен в лечении сахарного диабета (в том числе у детей и подростков) и профилактике его и неблагоприятных кардиоваскулярных исходов, относительно недорог в применении. Постараемся последовательно разобраться в вышеперечисленном.

Механизмы действия и клиническая эффективность метформина

Основным в механизме действия метформина является уменьшение продукции глюкозы печенью, что, по данным многочисленных исследований, коррелирует со снижением уровня гликемии . Метформин играет роль в улучшении периферических эффектов инсулина , снижении глюконеогенеза и окислении свободных жирных кислот в печени, повышении активности анаэробного пути метаболиза глюкозы с образованием лактата, подавлении липолиза . В ряде исследований, проводимых in vivo и in vitro выявлено активирующее влияние метформина на клеточный фермент АМФ-киназу, которая играет роль в переносе глюкозы через мембрану посредством GLUT4 и окислении свободных жирных кислот. Вероятно, улучшение гликемического профиля на фоне терапии данным препаратом также связано с подобными клеточными аспектами механизма его действия. Кроме того, диметил бигуанид продемонстрировал способность уменьшать жесткость клеточных мембран , которая часто наблюдается у пациентов с сахарным диабетом и может вносить вклад в развитие его осложнений.

Подходя к вопросу об эффективности метформина, упомянем, что многочисленные испытания данного препарата имели место в Англии, Германии и Франции в 1990-х гг. . Метаанализ рандомизированных исследований, сравнивавших препараты сульфонилмочевины с метформином, выполненный Campbell et al. , выявил их равноценную антигипергликемическую эффективность. В тот же период времени исследования проходили и в США, в одном из которых при сопоставлении плацебо и метформина на популяции из 289 пациентов с СД 2 и ожирением, на фоне терапии последним в течение 29 недель выявлено снижение уровня HbA 1 C на 1,4% (р < 0,001). Еще одним ярким доказательством эффективности терапии диметил бигуанидом являются результаты исследований UKPDS 34 . Отметим, тем не менее, что прогрессирование со временем сахарного диабета требует коррекции подходов к его лечению. Тем актуальнее становится нахождение таких путей лечения, которые, улучшая гликемический контроль, важнейший маркер профилактики микроваскулярных осложнений, не будут значительно сказываться на качестве жизни пациентов и их приверженности к терапии. Здесь же важно отметить полиморбидность, распространенную среди указанного контингента, требующую назначения целого ряда лекарственных средств. Тем интересней с данных позиций дозозависимый эффект метформина, доказанный в ряде рандомизированных контролируемых исследований , демонстрирующий различную эффективность доз от 500 до 3000 мг/сутки и свидетельствующий о возможности увеличивать в определенном диапазоне суточную дозировку препарата при необходимости ужесточить гликемический контроль, сохранив при этом приверженность к терапии и избежав полипрагмазии. Так, по результатам упомянутых выше клинических испытаний, среднеэффективной дозой в США считается 2000 мг, в Европе — 3000 мг метформина в сутки. Частота возникающих побочных эффектов, в том числе гастроэнтерологических, также имеет дозозависимый характер, которая, согласно данным исследования Garber A. G. et al. , выше в диапазоне от 1000 до 2000 мг препарата в сутки, однако для предотвращения их появления бывает достаточно медленной титрации дозы метформина. Немаловажной является возможность сочетания рассматриваемого препарата с другими пероральными сахароснижающими средствами (ПСС) или инсулином без потери его сахароснижающей эффективности. Так, монотерапия ПСС снижает HbA1C на 1-1,5%, а комбинированное назначение метформина и препаратов сульфанилмочевины (ПСМ) у пациентов, субкомпенсированных на фоне диеты и физических нагрузок, позволяет вдвое увеличить эффективность лечения (снижение уровня HbA 1 C на 1,5-2,2% от исходного) . Сочетание метформина с любым другим классом ПСС — тиазолидиндионами, препаратами глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторов дипептидил пептидазы-4, инсулинотерапией, препаратами для снижения массы тела (орлистат, сибутрамин, римонабант) и коррекции сердечно-сосудистых нарушений не влияет на переносимость и безопасность комбинированной терапии в целом . Это, а также ряд факторов, которые мы рассмотрим ниже, дает возможность использовать данный препарат как препарат 1-й линии в лечении пациентов с СД 2, которые часто, в силу полиморбидности, нуждаются в назначении нескольких разнонаправленно действующих лекарственных средств.

Ожирение, особенно абдоминальное, характеризуется инсулинорезистентностью, тесно сочетается с компонентами метаболического синдрома . Ожирение повышает риск развития СД 2 . При этом большинство пациентов с СД 2 уже имеют избыточную массу тела или ожирение. Многочисленные исследования, оценивающие влияние метформина на массу тела, демонстрируют разные результаты — от значительного ее снижения на фоне указанной терапии до отсутствия какого-либо эффекта. В этой связи более интересными представляются данные Кохрановского обзора Saenz A. et al. , включавшего клинические испытания продолжительностью не менее 12 недель, и более раннего метаанализа 9 рандомизированных контролируемых исследований Johansen K. . В обоих случаях результаты свидетельствуют об отсутствии влияния метформина на массу тела в сравнении с режимами плацебо- и диетотерапии. По данным упомянутого уже выше обзора Saenz A. et al., а также небольшого метаанализа Campbel I. W. et al. сравнение метформина и препаратов сульфонилмочевины по тем же аспектам демонстрирует явные преимущества первого — его нейтральный эффект при регистрируемом повышении массы тела на фоне терапии ПСМ. Общеизвестно и подтверждено результатами ряда клинических испытаний, что назначение препарата из группы тиазолидиндионов и инсулинотерапия способствуют увеличению массы тела. Добавление метформина к режиму инсулинотерапии позволяет уменьшить это негативное влияние на вес, а также улучшить гликемический профиль, уменьшить суточную дозу инсулина и частоту гипогликемических реакций, как было продемонстрировано Yki-Jarvinen et al. в клиническом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании .

Дополнительные (не антигипергликемические эффекты)

Коротко остановимся на определении влияния метформина на липидный профиль. Приведем результаты двух рандомизированных, двойных слепых, мультицентровых исследований . В первом, включавшем 289 пациентов с ожирением, субкомпенсированных на фоне диетотерапии, эффект от 2550 мг/сутки метформина в течение 29 недель сопоставлялся с плацебо. По итогам испытания отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) (р = 0,019 и р = 0,001 соответственно). Во втором проводилось сравнение трех режимов — монотерапия метформином 2550 мг/сутки, монотерапия глибенкламидом 20 мг/сутки и комбинации обоих препаратов, численность рандомизированных пациентов составила 632. По результатам выявлено значительное улучшение показателей липидного профиля (снижение уровней общего холестерина, ХС-ЛПНП, триглицеридов; во всех случаях р < 0,01) в группах монотерапии метформином и комбинации двух препаратов. Метаанализ 41 рандомизированного контролируемого исследования еще раз подтверждает вышеперечисленные данные.

Безусловно, положительное влияние метформина на липидный профиль является его дополнительным преимуществом, но оно не способно полностью объяснить его уникальные кардиопротективные свойства, впервые выявленные в крупнейшем исследовании UKPDS 34, ставшем для препарата судьбоносным. Не станем останавливаться на полученных данных относительно микрососудистых осложнений сахарного диабета, жестко связанных с уровнем гликированного гемоглобина. Более интересно то, что применение метформина в сравнении с диетотерапией было ассоциировано со снижением риска развития любых, связанных с диабетом, конечных исходов на 32% (р = 0,0023), инфаркта миокарда — на 39% (р = 0,01), смерти от всех причин — на 35% (р = 0,011) и смерти от связанных с диабетом причин на 42% (р = 0,017) . При сопоставлении в группе, получавшей ПСМ или инсулинотерапию , не отмечено значимых изменений ни по одной из указанных принципиальных конечных точек. Так, например, интенсивный гликемический контроль в этой группе позволил снизить риск инфаркта миокарда лишь на 16% (р = 0,052). Как известно, в UKPDS 33 и 34 были включены пациенты с недавно выявленным сахарным диабетом и не декретированные по сердечно-сосудистой патологии (инфаркт миокарда в анамнезе лишь у 1% исходно). В связи с этим итоги исследования, по сути, представляли результаты первичной профилактики кардиоваскулярных осложнений. Тем не менее, важными являются данные приведенных ниже клинических испытаний, включавших лиц с уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями. В рандомизированном, двойном слепом исследовании PRESTO , на дизайне которого мы позволим себе подробно не останавливаться, изучавшем частоту рестенозов у пациентов с СД 2, перенесших коронарную ангиопластику по поводу окклюзирующего атеросклероза коронарных артерий, также было отмечено значительное и достоверное снижение риска всех клинических событий — на 28% (р = 0,005), риска развития инфаркта миокарда на 69% (р = 0,002), смерти от всех причин — на 61% (р = 0,007), в то же время снижение частоты необходимых реваскуляризаций, обусловленных прогрессированием ишемической болезни сердца (ИБС), не достигло статистической значимости. В другом исследовании (23), изучавшем влияние метформина на риск развития повторного инфаркта миокарда, было выявлено снижение его на 82% (р = 0,003) в сравнении с другими группами. Таким образом, в то время как жесткий гликемический контроль является важнейшим фактором в определении клинических исходов у пациентов с СД 2 в целом, значительный вклад диметил бигуанида в улучшение кардиоваскулярных конечных точек нельзя объяснить только влиянием углеводного обмена и других классических модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска, таких как дислипидемия, ожирение или артериальная гипертензия. Очевидно, что метформин обладает собственными дополнительными кардиопротективными механизмами действия, среди которых выделяют улучшение функции эндотелия, влияние на гемостаз, окислительный стресс, гликозилирование белков и другие клеточные процессы, лежащие в основе прогрессирования атеросклероза . Дальнейшие исследования в этой области позволят еще точнее понять уникальный механизм действия этого препарата.

Безопасность. Лактат-ацидоз

Многочисленные данные свидетельствуют о низком риске развития лактат-ацидоза на фоне терапии метформином в сравнении с другими бигунидами, хотя метформин иногда действительно вызывает незначительное повышение уровня лактата в крови . Это связано с физико-химическими свойствами молекулы препарата, ее способностью взаимодействовать с клеточной мембраной и особенностями ее метаболизма. Таким образом, риск развития указанного осложнения практически минимален при четком соблюдении данных рекомендаций относительно имеющихся противопоказаний, особенно касающихся нарушений функции почек и состояний, сопровождающихся гипоксией.

Метформин вне лечения СД 2 типа

Социально-экономическая значимость профилактики СД 2 в эпоху его разгорающейся пандемии не вызывает сомнений. Изменения образа жизни, доказавшего свою эффективность по ряду ключевых клинических исследований (DPP, IDPP, STOPP-NIDDM), к сожалению, в силу низкой приверженности пациентов оказывается недостаточно. Таким образом, актуальными становятся медикаментозные возможности в достижении указанной цели. Метформин не уступает своих позиций и в данной сфере. В исследовании DPP отмечено снижение риска развития СД 2 типа на 58% (р < 0,001) при изменении образа жизни и на 31% (р < 0,001) на фоне терапии метформином в дозе 1700 мг/сутки по сравнению с плацебо. Наиболее эффективным препарат оказался у молодых пациентов со значительно выраженным ожирением и нарушениями гликемии. В рандомизированном популяционном исследовании IDPP метформин продемонстрировал снижение вероятности развития СД 2 типа равнозначно на 30% в обеих группах, вне зависимости от модификации образа жизни, по сравнению с плацебо. В настоящий момент растет доказательная база в отношении препаратов, способных применяться для профилактики СД 2 типа, таких как Актос, Римонабант. По результатам уже имеющихся данных консенсус Международной и Американской диабетологических ассоциаций предложил использовать метформин на этапе нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и/или нарушенной гликемии натощак (НГН) в сочетании с изменением образа жизни .

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является проблемой 5-10% женщин репродуктивного возраста и одной из наиболее частых причин бесплодия. Кроме того, СПКЯ ассоциируется с риском кардиоваскулярных осложнений в силу выраженной инсулинорезистентности. Результаты клинических исследований в значительной степени варьируют, в связи с чем обратимся к двум Кохрановским обзорам . Данные этих обзоров свидетельствуют о том, что при применении метформина у этой категории пациенток отмечается снижение уровня тестостерона, андростендиона, дигидроэпиандростеронсульфата в сыворотке крови в сравнении с плацебо, а сочетание метформина с кломифеном увеличивает вероятность овуляции в 4 раза с высокой статистической достоверностью (р < 0,00001). В настоящее время диметил бигуанид не входит в международные стандарты оказания медицинской помощи при данном заболевании из-за все еще недостаточной и неоднозначной доказательной базы, однако убедительные результаты ряда проведенных клинических исследований привели к тому, что в отдельных странах Европы и США в последние годы появились собственные рекомендации по назначению метформина пациенткам с СПКЯ, особенно женщинам с ожирением и клиническими проявлениями инсулинорезистентности.

Одним из распространенных патологических состояний в настоящее время, также ассоциирующихся с инсулинорезистентностью и сопутствующим риском кардиоваскулярных осложнений, является неалкогольный стеатогепатоз. Кохрановский анализ трех исследований, посвященных изучению метформина в лечении заболевания , выявил способность препарата влиять на нормализацию (уровень вероятности 7,75, 95% CI 2.37-25.35; р = 0,0007) и даже снижение уровня трансаминаз (уровень вероятности 19,70, 95% CI 7,09-31,31; р = 0,0002). В другом исследовании было отмечено достоверное снижение за 6 месяцев лечения индекса массы тела, уровней инсулина плазмы и С-пептида, инсулинорезистентности, а также к концу исследования у 59% и 75% пациентов выявлена соответственно нормализация уровней аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз на фоне применения метформина в сравнении с плацебо. Отсутствие данных о клинически значимых исходах (сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности) несколько ослабляет впечатление от приведенных результатов. Несомненно то, что необходимы дальнейшие научные изыскания в данной области.

Применение метформина у детей и подростков

Говоря о колоссальном распространении СД 2 типа в мире, нельзя забывать о том, что неуклонно растет доля пациентов детского и подросткового возраста. В США по недавним данным насчитывается около 0,2-0,4% подростков в возрасте 12-19 лет, страдающих СД 2 типа. Очевидно, что у данной категории лиц нормализация углеводного обмена должна быть произведена как можно быстрее с целью уменьшения вероятности развития поздних осложнений заболевания в еще молодом возрасте. Кроме того, дополнительным неблагоприятным фактором, вносящим вклад в развитие СД 2 типа у детей и подростков, наряду с классическими (высококалорийное питание, ожирение, низкая физическая активность, генетические факторы и т. п.), является собственно физиологическая (пубертатная) инсулинорезистентность. И в данной ситуации метформин нашел свое применение — снижая инсулинорезистентность и таким образом воздействуя на ключевые звенья патогенеза, препарат оказался эффективным в лечении заболевания у данной группы пациентов . В настоящее время препарат рекомендован для использования у подростков и детей старше 10 лет с СД 2 типа в Европе и США в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином; максимальная доза составляет 2000 мг/сутки.

Принимая во внимание, что метформин обладает способностью улучшать действие инсулина в периферических тканях, было сделано предположение, что можно ожидать улучшение гликемического контроля и у пациентов с СД 1 типа при комбинации препарата с инсулинотерапией. В ряде немногочисленных исследований действительно было отмечено, что назначение метформина позволяет достигнуть снижения уровня HbA 1 C, по сравнению с плацебо. Так, диметил бигуанид совершил попытку занять еще одну, казалось бы, совсем непозволительную для него нишу.

Заключение

В завершение данной темы хотелось бы привести афоризм, принадлежащий перу Г. Бигера: «Победы, которые достигаются легко, немногого стоят. Только теми из них можно гордиться, которые являются результатом упорной борьбы». Пожалуй, все завоевания метформина нельзя назвать «рукой фортуны». Преодолевая череду бесконечных клинических испытаний в течение более 50 лет, он постепенно укреплял свои позиции и находил все новые и новые области применения. Немногие препараты в медицине столь же известны своей многогранной клинической эффективностью и безопасностью, как метформин. Сейчас, применяя на практике плоды многолетних научных трудов по изучению этого поистине необыкновенного препарата, хочется верить, что нам еще предстоит стать свидетелями открытия совершенно новых, уникальных возможностей применения метформина в медицине.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

А. Л. Терехова
А. В. Зилов , кандидат медицинских наук
ММА им И. М. Сеченова , Москва

Метформин (англ. metformin ) - гипогликемический (сахароснижающий) препарат класса бигуанидов для лечения сахарного диабета 2-го типа, особенно у пациентов с избыточным весом, а также для лечения ожирения у больных диабетом 2-го типа.

Метформин - химическое соединение

Метформин, как химическое вещество, представляет собой N,N-диметилимиддикарбоимид диамид. Эмпирическая формула метформина - C 4 H 11 N 5 . Молекулярная масса 129,164 г/моль.

Метформин - лекарственный препарат

Метформин - международное непатентованное наименование (МНН) лекарственного средства. По фармакологическому указателю метформин относится к группе «Гипогликемические синтетические и другие средства». По АТХ метформин входит в группу «A10 Средства для лечения сахарного диабета » и имеет код A10BA02.

Метформин используется в составе различных комбинированных гипоглимических препаратов для приёма внутрь. Ряду комбинаций присвоены отдельные коды АТХ:

Показания к применению метформина

Метформин показан при сахарном диабете (в том числе сочетанном с ожирением):

• инсулиннезависимом (типа 2), в том числе у пациентов с излишним весом и отсутствии эффекта от лечения за счет изменения диеты
• инсулинзависимом (типа 1), в качестве дополнения к инсулину, в целях предотвращения увеличения ожирения

Американская диабетическая ассоциация рекомендует применение метформина в качестве терапии первой линии для больных сахарным диабетом 2 типа. Метформин следует назначать сразу при выявлении у пациента сахарного диабета 2 типа, если нет противопоказаний к его приёму*.

*Pharmacologic Therapy for Type 2 Diabetes: Synopsis of the 2017 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes // Ann Intern Med. 2017, DOI: 10.7326/M16-2937 .

Показания к применению метформина при лечении ожирения

Всемирная гастроэнтерологическая организация включает метформин в перечень лекарств, применяемых при лечении ожирения пациентов с индексом массы тела не менее 27 кг/м 2 (ВГО. Ожирение. Практические рекомендации):

• больных с ожирением и диабетом
• женщин с ожирением и поликистозом яичников
• больных с ожирением, получающих антипсихотические средства, приводящие к инсулинрезистентности

В то же время, существуют исследования, доказывающие неэффективность применения метформина для лечения ожирения у детей и подростков до 18 лет (S. McDonagh etal, JAMA Pediatr . Dec 16, 2013 ).

Порядок приема метформина и дозы

Метформин принимают во время или после еды внутрь, несколько раз в сутки. Доза подбирается в зависимости от уровня глюкозы в крови и с учетом того, получает пациент инсулин или нет. Если больной не получает инсулин, в качестве начальной дозы в первые 3 дня принимают по 500 мг метформина 3 раза в сутки или по 1 г 2 раза в сутки. Следующие 10 дней - по 1 г метформина 3 раза в сутки. Далее дозу назначают исходя из уровня глюкозы в крови и в моче. Поддерживающая доза составляет 100-200 мг в сутки.

Побочные эффекты метформина

Побочные эффекты при терапии метформином: металлический привкус во рту, анорексия, диарея , тошнота , рвота , метеоризм , боль в животе , снижающаяся при приёме во время еды, сыпь, дерматит, лактатный ацидоз (редко).

Метформин опасен для пациентов с высоким уровнем креатинина

Метформин рекомендуется в качестве первой линии лечения для пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Однако он противопоказан больным с нарушениями функции почек из-за возможного риска лактоацидоза. Метформин следует использовать с осторожностью при лечении пациентов с хроническим заболеванием почек легкой или умеренной степени тяжести. Прием метформина у больных сахарным диабетом 2 типа и концентрация креатинина в сыворотке крови свыше 530 мкмоль/л связаны со значительным повышением риска смертности по любым причинам по сравнению с риском смертности у пациентов, не принимающих метформин (Hung S-C, Chang Y-K, Liu J-S, et al. Metformin use and mortality in patients with advanced chronic kidney disease: national, retrospective, observational, cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:605–14).

Профессиональные медицинские публикации, касающиеся вопросов применения метформина

• Полунина Т.Е. Патология желудочно-кишечного тракта при сахарном диабете // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2011. №5. С. 36–42 .

У многих больных сахарным диабетом имеются проблемы с аноректальной функцией, у них наблюдается постоянное чувство императивного позыва и постоянная необходимость посещения туалета. Применение метформина также часто является причиной учащенного стула. Поэтому, для понимания причин возникновения симптомов (диарея, недержание кала , учащенный стул) важно выяснить у пациента, какие именно симптомы наблюдались до начала приема метформина (

Резюме

Метформин относится к группе бигуанидов. Он повышает чувствительность тканей к инсулину и снижает уровень сахара в крови. Имеются опасения, что прием метформина может приводить к развитию лактат-ацидоза у пациентов, которым выполняют диагностические процедуры, требующие введения йодосодержащих контрастных веществ, и у пациентов, имеющих почечную или сердечную недостаточность. В многочисленных исследованиях был выполнен обзор данных, на которых базируются подобные опасения, в результате чего был сделан вывод, что метформин редко является причиной лактат-ацидоза. Общепринятое мнение о том, что всем пациентам необходимо прекращать прием метформина за 48 ч до и в течение 48 ч после выполнения вмешательств с введением контрастных веществ, представляется нелогичным, лишенным какой-либо доказательной базы и не соответствует принципам приемлемой клинической практики. У пациентов с сердечной недостаточностью данное заболевание может предрасполагать к развитию лактат-ацидоза, при этом назначение метформина приводит скорее к улучшению наблюдаемых исходов, нежели к увеличению возможных рисков.

Ключевые слова

Метформин, лактат-ацидоз, риск.

Метформин, препарат из группы бигуанидов, повышает чувствительность тканей к инсулину, угнетает протекание глюконеогенеза в печени и, как следствие этого, понижает уровень сахара в крови. Он может быть назначен в комбинации с любым другим пероральным противодиабетическим средством и с инсулином. Для него характерен малый период полувыведения — около 6 ч; 90 % препарата выводится почками в течение 24 ч. При применении метформина существуют те же опасения, что и при использовании его бигуанидного предшественника — фенформина: у последнего была обнаружена сильная взаимосвязь с развитием лактат-ацидоза, в связи с чем в 1978 г. он был запрещен для клинического применения .

Среди врачей сформировалось мнение, что метформин вызывает лактат-ацидоз у пациентов с диабетом или почечной дисфункцией. Поэтому возможность его применения у пациентов с сердечными заболеваниями во время внутривенного или внутриартериального введения контрастных веществ, а также у пациентов с сердечной недостаточностью является спорной. Во многих протоколах катетеризации сердца оговорено, что метформин должен быть отменен за 48 ч до и в течение 48 ч после любого планового диагностического или лечебного вмешательства. У пациентов, которые не прекратили прием метформина, вмешательство часто выполняют с отсрочкой, что ухудшает ожидаемые от него результаты.

Метформин не обладает нефротоксичным действием и не взаимодействует с йодосодержащими контрастными веществами. Рекомендации по отмене этого препарата основаны на существовании теоретического риска развития лактат-ацидоза у пациентов, предрасположенных к острому нарушению функции почек, после введения контрастных веществ. В этом случае возможно накопление метформина, который может повысить концентрацию молочной кислоты в плазме крови. Однако насколько верифицирована эта концепция?

Риски, связанные с прекращением приема метформина

Наличие гипергликемии само по себе может быть вредным во время выполнения достаточно тонких коронарных и каротидных вмешательств . В дополнение к этому не были проведены специальные исследования, направленные на оценку долговременных эффектов «гипергликемии отдачи» у пациентов после временного прекращения приема метформина. Однако нужно отметить, что последствия прекращения приема метформина сроком на 1-2 недели были изучены в рамках Diabetes Prevention Program (Программа профилактики диабета), в которой 3234 пациента с нарушенной толерантностью к глюкозе были случайно распределены к приему плацебо, метформина или модификации стиля жизни; период наблюдения составил в среднем 2,8 года . Было выяснено, что в этот период времени вероятность развития диабета (определяемого по нарушению перорального теста толерантности к глюкозе) увеличивалась на 50 % в группе с метформином по сравнению с плацебо-группой, хотя различия и не достигали статистической значимости (p = 0,098).

Риски, связанные с продолжением приема метформина

Лактат-ацидоз у пациентов без сахарного диабета развивается при наличии инфекций, рака, печеночной и почечной недостаточности и при отсутствии коррекции этих заболеваний всегда ведет к летальному исходу. Факторы риска развития лактат-ацидоза во многом являются сходными и независимыми от диабетического статуса. Факторы риска, предрасполагающие к развитию лактат-ацидоза:

— возраст > 80 лет;

— тканевая гипоксия;

— снижение сердечного выброса;

— дыхательная недостаточность;

— печеночная недостаточность;

— почечная недостаточность;

— сепсис;

— хирургическое вмешательство;

— интоксикация этанолом;

— диабетический кетоацидоз;

— голодание/пониженное питание;

— синдром укороченной тонкой кишки (еюно-илеальный анастомоз, резекция тонкой кишки);

— антиретровирусная терапия;

— высокие дозы (намеренное завышение дозы) метформина > 2 г/день.

Метформин был разрешен к применению в США в мае 1995 г., и в течение последующих 12 месяцев в Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration (FDA)) поступили сообщения о развитии лактат-ацидоза у 66 пациентов, получавших метформин. У 47 пациентов диагноз был установлен на основе повышения концентрации лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), в соответствии с принятыми критериями диагностики лактат-ацидоза . Из них у 43 пациентов присутствовал один или больше фактор риска развития лактат-ацидоза: у 30 наблюдались заболевания сердца (18 страдало от сердечной недостаточности), у 13 присутствовала почечная недостаточность (причем 2 пациентам выполняли гемодиализ). У 3 пациентов наблюдалась хроническая обструктивная болезнь легких, 8 пациентов были в возрасте старше 80 лет. Лишь у 4 из 47 пациентов не было обнаружено видимых факторов риска развития лактат-ацидоза на момент начала терапии метформином; все они выздоровели от лактат-ацидоза. После получения этих данных связь между приемом метформина и лактат-ацидозом вызвала значительные противоречия, основываясь главным образом на единичных сообщениях, с частотой, оцениваемой в настоящее время как 2-5 случаев на 100 000 пациенто-лет .

Частота развития лактат-ацидоза у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа была одинаковой среди пациентов, принимавших и не принимавших метформин, после исключения факторов риска, связанных с развитием лактат-ацидоза . Смертность среди пациентов с лактат-ацидозом, приписываемым приему метформина, составляет примерно 40 % и связана, по-видимому, с сердечной недостаточностью. Создается впечатление, что в большинстве случаев метформин не был изначальной причиной лактат-ацидоза, но мог вносить вклад в увеличение его тяжести. Этио-логия лактат-ацидоза является достаточно сложной и, как полагают, связана со сдвигом внутриклеточного окислительно-восстановительного потенциала с аэробного на анаэробный механизм, что приводит к внутриклеточной продукции лактата .

Было выполнено интересное ретроспективное исследование, в рамках которого попытались ответить на вопрос, учитывались ли при назначении метформина опубликованные в литературе противопоказания и соблюдались ли требуемые меры предосторожности . Было обнаружено, что врачи (предположительно осведомленные о потенциальной способности метформина вызывать лактат-ацидоз) редко точно следовали инструкциям и назначали метформин пациентам с заболеваниями, которые потенциально могли повлечь за собой развитие лактат-ацидоза. Несмотря на этот «минус», случаи лактат-ацидоза отмечены не были. В другом аналогичном исследовании, выполненном в Шотландии и включавшем 1847 пациентов, принимавших метформин, назначение препарата шло вразрез с инструкциями у 24,5 % пациентов, но, несмотря на это, лактат-ацидоз в течение 30 месяцев наблюдения развился только у 1 пациента, который умер от сердечной недостаточности.

Метформин и сердечная недостаточность

Диабет является частым сопутствующим заболеванием у пациентов с сердечной недостаточностью и обусловливает более плохой прогноз . Метформин «противопоказан» при сердечной недостаточности в связи с наличием теоретического риска развития лактат-ацидоза, несмотря на то, что соответствующие длительные исследования выполнены не были. С другой стороны, в литературе, посвященной сердечной недостаточности, накоплено значительное количество данных, подтверждающих безопасность метформина. Результаты больших ретроспективных анализов регистров свидетельствуют о том, что, как это ни парадоксально, метформин является единственным противодиабетическим средством, который снижает заболеваемость (снижение частоты повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности) и смертность у пациентов с сердечной недостаточностью, включая пожилых пациентов . Более того, ни одного случая лактат-ацидоза в этих исследованиях отмечено не было.

Был предложен механизм, который мог бы объ-яснить наблюдаемые улучшения. В модели сердечной недостаточности у мышей было показано, что кардиопротективные свойства метформина не зависят от его гипогликемических эффектов и опосредованы активацией АМФ-активируемой протеинкиназы .

Недавно было предпринято пилотное исследование, чтобы оценить возможность проведения крупного рандомизированного контролируемого исследования с конечными точками, направленными на оценку безопасности назначения метформина при сердечной недостаточности. Рандомизационный план предусматривал назначение либо метформина в дозе 1500 мг/день, либо сравнимого плацебо в течение 6 месяцев. В результате в исследование не удалось набрать пациентов, поскольку все 58 пациентов, проходивших скрининг, были исключены из исследования. Основные причины исключения из исследования сводились к использованию инсулина, наличию уровня гликозилированного гемоглобина < 7 % и приему высоких доз метформина. Пилотное исследование было прервано, а шансы на проведение крупного исследования стали почти безнадежными.

Много вопросов возникает также в отношении правомочности «противопоказаний» к назначению метформина у пациентов с диабетической кардиомиопатией, основанных на устаревших и неподтвержденных опасениях относительно способности данного препарата вызывать лактат-ацидоз .

Данные о безопасности

Чтобы снизить напряженность вокруг безопасности метформина, фармацевтическая компания Bristol-Myers Squibb (Нью-Йорк, США) инициировала проведение большого исследования COSMIC (the Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention versus Conventional approach — Сравнительное исследование безопасности метформина и других противодиабетических средств) длительностью 1 год, в рамках которого сравнили лечение метформином и «обычную терапию» другими противодиабетическими средствами. В результате не было обнаружено различий в безопасности между 7227 пациентами, принимавшими метформин, и 1505 пациентами, принимавшими «обычную терапию». Ни в одной из групп не развился лактат-ацидоз .

В двух больших, независимых от фармацевтических компаний клинических исследованиях были получены очень впечатляющие доказательства безопасности и эффективности метформина. Во-первых, в рамках крупного исследования UKPDS (UK Prospective Diabetes Study — Проспективное исследование диабета в Великобритании) субпопуляция из 753 пациентов с избыточным весом была рандомизирована либо к лечению традиционным методом, включающим только лишь диету (n = 342), либо к интенсивному гликемическому контролю с помощью метформина (n = 411). Метформин продемонстрировал большую эффективность в отношении снижения частоты развития связанных с диабетом конечных точек, включая макрососудистые осложнения, без негативного влияния на безопасность как в данной рандомизированной когорте, так и во всей популяции исследования UKPDS (n = 4075) в течение медианы времени наблюдения 10,7 года . Следует отметить, что метформин приводит также к снижению массы тела, что оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистые риски у пациентов с диабетом и ожирением . Безопасность и эффективность метформина была подтверждена Diabetes Prevention Program (Программа профилактики диабета) (n = 2155) , в рамках которой было показано, что данный препарат снижает риск развития сахарного диабета на 31 % по сравнению с плацебо.

Не так давно были опубликованы результаты метаанализа Cochrane, в котором была изучена частота фатальных и нефатальных случаев лактат-ацидоза при использовании метформина по сравнению с плацебо и другими видами сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа . В обоб-щенных данных из 206 сравнительных и когортных исследований не было обнаружено случаев фатального или нефатального лактат-ацидоза в расчете на 47 846 пациенто-лет в группе с метформином и 38 221 пациенто-год в группе без метформина. Исследователи пришли к выводу, что данные проспективных сравнительных исследований и наблюдательных когортных исследований не подтверждают тот факт, что назначение метформина связано с повышением риска развития лактат-ацидоза.

Несмотря на результаты контролируемых исследований, анализов регистров и метаанализов, представления о риске развития метформин-обусловленного лактат-ацидоза прочно вошли в нашу жизнь благодаря отдельным опубликованным сообщениям и типичным указаниям в руководствах, выпущенных крупными профессиональными ассоциациями (табл. 1).

В одном из недавно завершенных обзоров подобных отдельных сообщений было показано, что подавляющее большинство метформин-ассоциированных случаев лактат-ацидоза (особенно фатальных) было связано скорее с наличием сопутствующих заболеваний или с тем, что пациенты с сахарным диабетом склонны к развитию серьезных медицинских осложнений, которые могут приводить к развитию лактатацидоза, нежели с приемом самого метформина . Еще в одном обзоре, посвященном анализу всех случаев лактат-ацидоза, развившихся после внутривенного введения контраста, указывалось на наличие у пациентов плохой функции почек или других противопоказаний для применения метформина . Отсутствие у этих пациентов корреляции между содержанием лактата и метформина в плазме крови также указывало на «невиновность» метформина . У подобных пациентов нужно еще раз тщательно взвесить необходимость введения контраста и в случае принятия положительного решения использовать режим агрессивной гидратации организма, чтобы минимизировать риск развития контраст-индуцированной нефропатии.

Выводы

При анализе большого клинического опыта применения метформина было выяснено, что реальное количество подтвержденных случаев метформин-ассоциированного лактат-ацидоза было весьма небольшим. Причинная связь является слабой и своим появлением обязана случаям завышения дозы метформина. У пациентов с сердечной недостаточностью данное заболевание может предрасполагать к развитию лактат-ацидоза, при этом назначение метформина приводит скорее к улучшению наблюдаемых исходов, нежели к увеличению возможных рисков. Кумуляция метформина в случаях почечной недостаточности может увеличивать риск развития лактат-ацидоза в группах пациентов с высоким риском — например, у пожилых пациентов и тех, которые получают высокие дозы метформина ≥ 2 г/день. Риск развития лактат-ацидоза вследствие приема метформина у пациентов, которым выполняют катетеризацию сердца, не был определен; опубликованные исследования или данные из регистров на эту тему отсутствуют. Общепринятое мнение о том, что всем пациентам необходимо прекращать прием метформина за 48 ч до и в течение 48 ч после выполнения вмешательств с контрастированием, представляется нелогичным, лишенным какой-либо доказательной базы и не соответствует принципам приемлемой клинической практики. Даже у пациентов с нарушением почечной функции причинная связь между приемом метформина и развитием лактат-ацидоза является слабой. В связи со всем вышеперечисленным при назначении метформина предлагается использовать прагматический подход.

Финансовая поддержка: Совет по биомедицинским исследованиям (Biomedical Research Council (BRC)).

Конфликт интересов: не заявлен.

Заказчик и рецензирование: статья не заказывалась; внешнее рецензирование не выполнялось.

Перевод А.В. Савустьяненко
Оригинал статьи опубликован в Postgrad. Med. J. — 2010. — 86. — 371-373

Список литературы

1. Dembo A.J., Marliss E.B., Halperin M.L. Insulin therapy in phenformin-associated lactic acidosis; a case report, biochemical considerations and review of the literature // Diabetes. — 1975. — 24. — 28e35.

2. Willfort-Ehringer A., Ahmadi R., Gessl A. et al. Neointimal proliferation within carotid stents is more pronounced in diabetic patients with initial poor glycaemic state // Diabetologia. — 2004. — 47. — 400e6.

3. Timmer J.R., Ottervanger J.P., de Boer M.J. et al. Hyperglycemia is an important predictor of impaired coronary flow before reperfusion therapy in ST-segment elevation myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — 45. — 999e1002.

4. Diabetes Prevention Program Research Group. Effects of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the diabetes prevention program // Diabetes Care. — 2003. — 26. — 977e80.

5. Knowler W.C, Barrett-Connor E., Fowler S.E. et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. — 2002. — 346. — 393e403.

6. Misbin R.I., Green L., Stadel B.V. et al. Lactic acidosis in patients with diabetes treated with metformin // N. Engl. J. Med. — 1998. — 338. — 265e6.

7. Brown J.B., Pedula K., Barzilay J. et al. Lactic acidosis rates in type 2 diabetes // Diabetes Care. — 1998. — 21. — 1659e63.

8. Salpeter S., Greyber E., Pasternak G. et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — 1. — CD002967.

9. Kreisberg R.A., Wood B.C. Drug and chemical-induced metabolic acidosis // Clin. Endocrinol. Metab. — 1983. — 12. — 391e411.

10. Calabrese A.T., Coley K.C., DaPos S.V. et al. Evaluation of prescribing practices: risk of lactic acidosis with metformin therapy // Arch. Intern. Med. — 2002. — 162. — 434e7.

11. Emslie-Smith A.M., Boyle D.I., Evans J.M. et al. Contraindications to metformin therapy in patients with type 2 diabetes — apopulation-based study of adherence to prescribing guidelines // Diabet. Med. — 2001. — 18. — 483e8.

12. Tang W.H. Glycemic control and treatment patterns in patients with heart failure // Curr. Cardiol. Rep. — 2007. — 9. — 242e7.

13. Eurich D.T., McAlister F.A., Blackburn D.F. et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review // BMJ. — 2007. — 33. — 497.

14. Masoudi F.A., Inzucchi S.E., Wang Y. et al. Thiazolidine-diones, metformin, and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observational study // Circulation. — 2005. — 111. — 583e90.

15. Gundewar S., Calvert J.W., Jha S. et al. Activation of AMP-activated protein kinase by metformin improves left ventricular function and survival in heart failure // Circ. Res. — 2009. — 104. — 403e11.

16. Eurich D.T., Tsuyuki R.T., Majumdar S.R. et al. Metformin treatment in diabetes and heart failure: when academic equipoise meets clinical reality // Trials. — 2009. — 10. — 12.

17. Tahrani A.A., Varughese G.I., Scarpello J.H. et al. Metformin, heart failure, and lactic acidosis: is metformin absolutely contraindicated? // BMJ. — 2007. — 335. — 508e12.

18. McCormack J., Johns K., Tildesley H. Metformin’s contraindications should be contraindicated // CMAJ. — 2005. — 173. — 502e4.

19. Cryer D.R., Nicholas S.P., Henry D.H. et al. Comparative outcomes study of metformin intervention versus conventional approach the COSMIC Approach Study // Diabetes Care. — 2005. — 28. — 539e43.

20. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. — 1998. — 352. — 854e65.

21. Golay A. Metformin and body weight // Int. J. Obes. (Lond.). — 2008. — 32. — 61e72.

22. Stades A.M., Heikens J.T., Erkelens D.W. et al. Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports // J. Intern. Med. — 2004. — 255. — 179e87.

23. McCartney M.M., Gilbert F.J., Murchison L.E. et al. Metformin and contrast media: a dangerous combination? // Clin. Radiol. — 1999. — 54. — 29e33.

24. Lalau J.D., Race J.M. Lactic acidosis in metformin-treated patients. Prognostic value of arterial lactate levels and plasma metformin concentrations // Drug Saf. — 1999. — 20. — 377e84.

25. National Institute for Health and Clinical Excellence. Quick reference guided the management of type 2 diabetes, 2008. Available at http://www.nice.org.uk/Guidance/CG66/ (accessed 23 July 2009).

26. Smith S.C. Jr, Feldman T.E., Hirshfeld J.W. Jr et al. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention) // Circulation. — 2006. — 113. — e166e286.

27. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes — 2009 // Diabetes Care. — 2009. — 32(Suppl. 1). — S13e61.

28. Thomsen H.S., Morcos S.K. Contrast media and metformin: guidelines to diminish the risk of lactic acidosis in non-insulin-dependent diabetics after administration of contrast media. ESUR Contrast Media Safety Committee // Eur. Radiol. — 1999. — 9. — 738e40.

В данном материале рассмотрен механизм действия метформина - популярного перорального сахароснижающего препарата, который назначается для лечения сахарного диабета 2 типа, а также лицам, имеющим лишний вес и ожирение. предотвращает развитие сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений сахарного диабета, помогает организму повысить чувствительность к инсулину.

Несмотря на популярность, действие метформина на организм человека до конца не изучено . еще называют «бестселлером, не прочитанным до конца». По сей день активно проводятся различные исследования и ученые открывают новые грани этого препарата, выявляют его дополнительные полезные свойства и побочные эффекты.

Известно, что Всемирная организация здравоохранения признала одним из наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств, используемых в системе здравоохранения.

С другой стороны, хотя метформин был открыт в далеком 1922 году, он только в 1995 году стал применяться в США. А в Германии метформин до сих пор не является рецептурным лекарственным средством и немецкие врачи не назначают его.

Механизм действия метформина

Метформин активирует выделение печеночного фермента АМФ-активируемую протеинкиназу (АМФК), который отвечает за процессы метаболизма глюкозы и жира. Активация АМФК нужна для ингибирующего действия метформина на глюконеогенез в печени.

Кроме подавления процесса глюконеогенеза в печени метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину , повышает периферический захват глюкозы, повышает окисление жирных кислот, уменьшая при этом всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта.

Если говорить более простым языком, то после того, как пища с высоким содержанием углеводов попадает в организм, начинает секретироваться панкреатический инсулин для поддержания уровня сахара в крови в пределах нормы. Углеводы, содержащиеся в пищевых продуктах, перевариваются в кишечнике и превращаются в глюкозу, которая попадает в кровоток. При помощи инсулина она доставляется в клетки и становится доступной для получения энергии.

Печень и мышцы имеют способность хранить избыток глюкозы, а также легко выпускать ее в кровоток в случае необходимости (например, при , при физических нагрузках). Кроме того, печень может сохранять глюкозу из других питательных веществ, например, из жиров и аминокислот (строительных блоков белков).

Наиболее важным эффектом действия метформина является ингибирование (подавление) выработки продукции глюкозы печенью, что характерно для сахарного диабета 2 типа.

Другое действие препарата выражается в задержке всасывания глюкозы в кишечнике , что позволяет получать более низкие уровни глюкозы в крови после приемов пищи (постпрандиальный уровень сахара в крови), а также повысить чувствительность клеток к инсулину (клетки-мишени начинают более оперативно реагировать на инсулин, который выделяется при поглощении глюкозы).

Как действует метформин на беременных женщин при гестационном диабете?

Назначение метформина беременным женщинам не является абсолютным противопоказанием, некомпенсированный является гораздо более вредным для ребенка. Однако, для лечения гестационного диабета чаще назначается инсулин. Объясняется это противоречивыми результатами исследований о воздействии метформина на беременных пациентов.

Одно из исследований, проведенных в США, показало, что метформин безопасен во время беременности. Женщины с гестационным диабетом, принимавшие метформин, имели меньший прирост веса во время беременности, чем пациентки на инсулине. Дети, рожденные от женщин, получавших метформин, имели меньший прирост висцерального жира, что делает их менее склонными к резистентности к инсулину в более поздний период жизни.

В экспериментах на животных не наблюдалось никакого неблагоприятного влияния метформина на внутриутробное развитие плода.

Несмотря на это, в некоторых странах метформин не рекомендуется к приему беременным женщинам. Например, в Германии официально запрещено назначение этого препарата при беременности и гестационном диабете, а больные, желающие его принимать, берут все риски на себя и оплачивают его самостоятельно. По мнению немецких врачей, метформин может оказывать вредное воздействие на плод и формирует его предрасположенность к инсулинрезистентности.

При лактации следует отказаться от метформина , т.к. он проникает в грудное молоко. Лечение метформином при грудном вскармливании должно быть прекращено.

Как действует метформин на яичники?

Метформин чаще всего используется для лечения диабета 2-го типа, но его назначают и при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) из-за взаимосвязи между этими заболеваниями, т.к. синдром поликистозных яичников нередко ассоциируется с резистентностью к инсулину.

Клинические исследования, завершенные в 2006-2007 годах, пришли к выводам, что эффективность приема метформина при поликистозе яичников не лучше, чем действие плацебо, а прием метформина в комбинации с кломифеном не лучше, чем прием только кломифена.

В Великобритании назначение метформина в качестве терапии первой линии при синдроме поликистозных яичников не рекомендуется. В качестве рекомендации показано назначение кломифена и подчеркивается необходимость изменения образа жизни, независимо от лекарственной терапии.

Прием метформина при женском бесплодии

Ряд клинических исследований показал эффективность действия метформина при бесплодии, наравне с кломифеном. Метформин следует использовать в качестве лекарственного средства второго ряда, если лечение кломифеном показало свою неэффективность.

Другое исследование рекомендует назначать метформин без оговорок в качестве первичного варианта лечения, поскольку он оказывает положительное влияние не только на ановуляции, но и на , гирсутизм и ожирение, что часто наблюдается при СПКЯ.

Предиабет и метформин

Метформин может назначаться т при предиабете (лицам, подверженным риску развития сахарного диабета 2 типа), что снижает их шансы на развитие заболевания, хотя интенсивная физическая нагрузка и диета с ограничением углеводов значительно предпочтительнее для этой цели.

В США было проведено исследование, согласно которому одной группе испытуемых давали метформин, а другая занималась спортом и соблюдала диету. В результате, в группе здорового образа жизни заболеваемость сахарным диабетом была на 31% меньше, чем у преддиабетиков, принимающих метформин.

Вот что пишут о предиабете и метформине в одном научном обзоре, опубликованном на PubMed — англоязычной базе данных медицинских и биологических публикаций (PMC4498279 ):

"Люди с повышенным уровнем сахара в крови, не страдающие диабетом, подвергаются риску развития клинического диабета 2 типа, так называемого "предиабета". Термин предиабет обычно применим к пограничному уровню глюкозы в плазме крови натощак (нарушение уровня глюкозы натощак) и/или к уровню глюкозы в плазме крови, сданной через 2 часа после проведения перорального теста толерантности к глюкозе с 75 гр. сахара (нарушение толерантности к глюкозе). В США предиабетом стали считать даже верхне-пограничный уровень гликированного гемоглобина (HbA1c).
Лица с предиабетом имеют повышенный риск повреждения микрососудов и развития макроваскулярных осложнений , сходных с долгосрочными осложнениями диабета. Приостановить или обратить вспять прогрессирование снижения чувствительности к инсулину и разрушение функций β-клеток - является ключом к достижению профилактики сахарного диабета 2 типа.

Разработано много мер, направленных на потерю веса: фармакологическое лечение (метформин, тиазолидиндионы, акарбоза, инъекции базального инсулина и прием препаратов для похудения), а также бариатрическая хирургия. Эти меры направлены на уменьшение риска развития сахарного диабета 2 типа у лиц с предиабетом, хотя не всегда достигаются положительные результаты.

Метформин усиливает действие инсулина в печени и скелетных мышцах , а его эффективность для задержки или предупреждения возникновения диабета была доказана в различных крупных, хорошо спланированных, рандомизированных исследованиях,

в том числе в программах по профилактике диабета. Десятилетия клинического применения показали, что метформин, как правило, хорошо переносится и безопасен".

Можно ли принимать Метформин для похудения? Результаты исследований

Согласно исследованиям, метформин может помочь некоторым людям похудеть. Тем не менее, до сих пор не ясно, каким образом метформин приводит к потере веса .

Одна из теорий состоит в том, что метформин снижает аппетит, из-за чего происходит снижение веса. Несмотря на то, что метформин помогает похудеть, этот препарат напрямую не предназначен для этой цели.

Согласно рандомизированному долгосрочному исследованию (см.: PubMed, PMCID: PMC3308305 ), потеря веса от использования метформина имеет тенденцию происходить постепенно, в течение одного-двух лет. Количество сброшенных килограммов также варьируется у разных людей и связано со множеством других факторов - с конституцией тела, с количеством потребляемых ежедневно калорий, с образом жизни. По результатам исследования, испытуемые, в среднем, потеряли от 1,8 до 3,1 кг после двух и более лет приема метформина. Если сравнивать с другими методами похудения (низкоуглеводные диеты, высокая физическая активность, голодание), то это более чем скромный результат.

Бездумный прием препарата без соблюдения других аспектов здорового образа жизни не приводит к потере веса. Люди, которые соблюдают здоровую диету и занимаются физическими упражнениями, принимая метформин, как правило, теряют больше веса. Это связано с тем, что метформин увеличивает скорость сжигания калорий во время тренировки. Если вы не занимаетесь спортом, то вы, вероятно, не будете иметь этого преимущества.

Назначают ли метформин детям?

Прием метформина детьми и подростками старше десяти лет допустим - это было проверено различными клиническими исследованиями. Они не выявили никаких конкретных побочных эффектов, связанных с развитием ребенка, но лечение должно проводится под наблюдением врача.

Выводы

• Метформин снижает выработку глюкозы в печени (глюконеогенез) и повышает чувствительность тканей организма к инсулину.
• Несмотря на высокую продаваемость препарата в мире, механизм его действия до конца не изучен, а многие исследования противоречат друг другу.
• Прием метформина в более чем 10% случаев вызывает проблемы с кишечником. Для решения этой проблемы был разработан метформин пролонгированного действия (оригинал - Глюкофаж Лонг), который замедляет всасывание активного вещества и делают более щадящим его действие на желудок.
• Метформин нельзя принимать при тяжелых заболеваниях печени (хронический гепатит, цирроз) и почек (хроническая почечная недостаточность, острый нефрит).
• В сочетании с алкоголем метформин может вызвать смертельно-опасное заболевание лактатацидоз, поэтому его строго запрещено принимать алкоголикам и при употреблении больших доз спиртного.
• Длительный прием метформина вызывает недостаток витамина В12, поэтому желательно принимать добавки этого витамина дополнительно.
• Прием метформина не рекомендуется при беременности и гестационном диабете, а также при грудном вскармливании, т.к. он проникает в молоко.
• Метформин не является «волшебной таблеткой» для похудения. Сбрасывать вес лучше при помощи соблюдения здоровой диеты (в том числе с ограничением углеводов) вместе с физической активностью.

Источники:

1. Петунина Н.А., Кузина И.А. Аналоги метформина пролонгированного действия // Лечащий врач. 2012. №3.
2. Вызывает ли метформин лактоацидоз? / Кокрановский систематический обзор: основные положения // Новости медицины и фармации. 2011. №11-12.
3. Долгосрочная безопасность, переносимость и потеря веса, связанные с приемом метформина при профилактике сахарного диабета (исследование)/ Long-Term Safety, Tolerability, and Weight Loss Associated With Metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study // Diabetes Care. 2012 Apr; 35(4): 731-737. PMCID: PMC3308305.

Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи

Место метформина в современном лечении и профилактике сахарного диабета 2 типа

Опубликовано в журнале:
Сахарный диабет 3/2010

Смирнова О.М.
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва (директор – академик РАН и РАМН И.И. Дедов) Метформин является основным антигипергликемическим препаратом при лечении сахарного диабета 2 типа. Дается анализ механизма его действия. Описаны кардиопротективные и антионкологические свойства. Приводятся данные многоцентровых исследований с использованием метформина.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, метформин, лактатацидоз, хроническая сердечная недостаточность, антионкогенное действие

The role of metformin in the modern strategy of treatment and prevention of type 2 diabetes mellitus

O.M.Smirnova
Endocrinological Research Centre Metformin is a major antihyperglycemic agent used for the treatment of DM2. Analysis of the mechanism of its action is presented. Cardioprotective and anticancer activities of metformin are discussed. Results of multicentre studied of metformin are described.
Key words: type 2 diabetes mellitus, metformin, lactacidosis, chronic cardiac failure, antioncogenic activity

Бигуаниды используются в медицинской практике более 50 лет. Профессор Лефевр П. пишет, что сегодня мы можем лечить, но не излечивать сахарный диабет (СД). СД 2 типа (СД2) составляет основную форму заболевания. По прогнозам ВОЗ, к 2025 г. количество пациентов, страдающих СД, превысит 380 млн человек. Ведущие медицинские организации рекомендуют сегодня начинать лечение СД2 с комбинации изменения образа жизни и назначения метформина. В связи с этим представляют особый интерес новые результаты, касающиеся вновь открытых свойств метфор мина .

Метформин был введен в клиническую практику для лечения СД2 в 1957 г. в Европе и в 1995 г. в США. В настоящее время метформин является наиболее часто назначаемым оральным сахароснижающим препаратом в Европе, США и других странах . Механизм антигипергликемического действия метформина достаточно хорошо изучен. В многочисленных исследованиях установлено, что метформин не влияет на секрецию инсулина β-клеткой, а оказывает экстрапанкреатическое действие. Он вызывает:

• снижение всасывания углеводов в кишечнике;
• повышение превращения глюкозы в лактат в ЖКТ;
• усиление связывания инсулина с рецепторами;
• экспрессию гена транспортера ГЛЮТ 1 (секреция);
• усиление транспорта глюкозы через мембрану в мышцах;
• перемещение (транслокацию) ГЛЮТ 1 и ГЛЮТ 4 из плазменной мембраны к поверхностной мембране в мышцах;
• снижение глюконеогенеза;
• снижение гликогенолиза;
• снижение уровня триглицеридов (ТГ) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП);
• повышение содержания липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (рис. 1).

Рис. 1. Антигипергликемическое действие метформина

Основной механизм действия метформина направлен на преодоление резистентности периферических тканей к действию инсулина, в особенности это касается мышечной и печеночной ткани (табл. 1).

Таблица 1
Потенциальные клинические механизмы действия метформина в отношении его антигипергликемического действия (IW Campbell, P Ritz, 2007) [ 3]

Механизм действия	Уровень доказательности	Комментарии
Снижение печеночной продукции глюкозы	Подтверждено в клинических исследованиях	Вероятно, основной клинический механизм действия метформина
Усиление периферического действия инсулина	Наблюдается часто (но данные клиники вариабельны)	Вероятно, способствует действию метформина в клинически значимой степени
Снижение липолиза в адипоцитах	Наблюдается при сахарном диабете 2 типа	Доказательная база слабее, чем у первых двух эффектов
Повышение утилизации глюкозы в кишечнике	Экспериментальные данные	Экспериментальные данные доказывают статистически значимое участие этого механизма
Улучшение работы β-клеток	Долгосрочные эффекты (по данным UKPDS)	Клиническая значимость отсутствует

Метформин повышает текучесть плазменных мембран у человека. Физиологические функции плазменной мембраны зависят от способности их протеиновых компонентов свободно двигаться в пределах фосфолипидного бислоя. Снижение текучести мембраны (повышение ригидности или вязкости) часто наблюдается при экспериментальном и клиническом СД, что приводит к развитию осложнений. Отмечены малые изменения свойств эритроцитов у лиц, предварительно получавших метформин . Схематическое действие метформина на мембраны и их компоненты представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Влияние метформина на плазматическую мембрану и ее компоненты

Опубликован ряд клинических исследований с разным дизайном, подтвердивший действие метформина на печеночный метаболизм глюкозы . Результаты двойного слепого рандомизированного перекрестного исследования представлены на рисунке 3.

Рис. 3. Влияние метформина и плацебо на гликемию и отдельные показатели метаболизма глюкозы у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа (двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование)

В данном исследовании получена достоверная разница между группами, доказывающая подавление продукции глюкозы печенью при добавлении метформина.

В другом двойном слепом рандомизированном исследовании при сравнении продукции глюкозы печенью при использовании метформина и росиглитазона в условиях контролируемой гиперинсулинемии было доказано, что метформин достоверно подавляет продукцию глюкозы печенью по сравнению с росиглитазоном (рис. 4) .

Рис. 4. Подавление печеночной продукции глюкозы метформином при контролируемой гиперинсулинемии (двойное слепое рандомизированное исследование)

Клинические эффекты метформина, помимо его антигипергликемических свойств, достаточно хорошо изучены. Впервые они были представлены после завершения многолетнего исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) в 1998 г., показавшим, что терапия метформином у тучных лиц снижает риск осложнений:

• сосудистых осложнений – 32%;
• смертность от диабета – 42%;
• общую смертность – 36%;
• инфаркта миокарда – 39%.

Эти данные были настолько убедительны, что метформин был полностью реабилитирован как безопасный и полезный сахаропонижающий препарат.

В дальнейшем были доказаны многочисленные кардиопротективные свойства метформина (табл. 2).

Полагают, что именно наличием этих свойств объясняется дополнительный позитивный и профилактический эффект метформина при СД2.

Таблица 2
Кардиопротективные свойства метформина

Действие метформина	Предполагаемое следствие
Улучшает липидный профиль	↓ Атерогенез
	↓ Висцеральной жировой ткани
Антиоксидантные свойства
Действие метформина	↓ Предполагаемое следствие
Улучшает чувствительность тканей к инсулину	↓ Сердечно-сосудистых рисков, связанных с МС ↓ Снижение гиперинсулинемии и глюкозотоксичности
Улучшает липидный профиль	↓ Атерогенез
Снижает массу тела и центральное ожирение	↓ Висцеральной жировой ткани
Улучшает фибринолитические процессы	↓ Риск внутрисосудистых трмбозов
Антиоксидантные свойства	↓ Апоптоз эндотелиальных клеток ↓ Повреждение компонентов клетки
Нейтрализация конечных продуктов гликирования	↓ Степени повреждения ключевых ферментов и тканей ↓ Оксидативного стресса и апоптоза
Снижение экспрессии молекул адгезии на эндотелиоцитах	↓ Адгезии лейкоцитов к эндотелию ↓ Атеросклероз
Снижение процессов дифференцировки клеток воспаления в макрофаги	↓ Атеросклероз
Снижение поглощения липидов макрофагами	↓ Атеросклероз
Улучшение микроциркуляции	↓ Кровотока и снабжение питательными субстратами тканей

Основные выводы исследований последнего десятилетия

Глюкофаж (метформин) обладает прямыми ангиопротекторными свойствами, которые не зависят от сахароснижающего эффекта препарата. Эти эффекты уникальны.

Двойное действие Глюкофажа объясняет результаты по снижению смертности, которые были получены в UKPDS.

Полученные в последующие годы данные подтвердили позитивное влияние метформина в ряде исследований. Так, лечение метформином в сравнении с любым другим лечением было ассоциировано с более низкой смертностью от всех причин, инфарктом миокарда, симптомами стенокардии или любого случая кардиоваскулярного проявления по сравнению с лицами, получавшими другое лечение (рис. 5).

Рис. 5. Исходы сердечно-сосудистых заболеваний в течение 3-х лет наблюдения

Одним из актуальных разделов дискуссий об эффективности современных направлений в лечении СД2 являются вопросы безопасности как отдельных сахароснижающих препаратов, так и их комбинаций. Рассматривались разные схемы терапии, одной из которых являлся согласованный алгоритм Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению СД (EASD), представленный на рисунке 6.

Рис. 6. Согласованный алгоритм ADA/EASD

На представленном рисунке мы видим, что метформин присутствует при всех вариантах терапии. В связи с этим целесообразно рассмотреть вопрос о показаниях и противопоказаниях к использованию метформина, исходя из имеющихся современных данных.

Во-первых, необходимо ответить на вопрос, почему лечение метформином следует начинать прямо с момента установления диагноза, одновременно с мерами по изменению образа жизни? Потому что у большинства лиц с СД2 мероприятия по изменению образа жизни не приводят к достижению или поддержанию целевых уровней гликемии, что может быть связано со следующими факторами:

• неэффективность мер по снижению массы тела;
• повторный набор массы тела;
• прогрессирование заболевания;
• сочетание указанных факторов.

Помимо того, что у части больных отмечается непереносимость препарата (по данным разных авторов – от 10 до 20%), имеются и четкие противопоказания к назначению метформина.

Противопоказания к приему метформина

• Острые или хронические заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию (например, сердечная или легочная недостаточность, инфаркт миокарда, шок).
• Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.
• Почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина Острые состояния, которые могут нарушить функцию почек (обезвоживание, острая инфекция, шок, внутрисосудистое введение рентгеноконтрастных средств).
• Лактация, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, повышенная чувствительность к метформину или его компонентам (табл. 3).

Таблица 3
Особые указания при приеме метформина

Факторы риска	Профилактические рекомендации
Лактат-ацидоз	Риск можно снизить путем тщательного выявления факторов, которые могут повысить предрасположенность к лактатацидозу (плохо контролируемый СД, кетоз, длительное голодание, злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, любое состояние, связанное с гипоксией)
Функция почек	Измерение креатинина до начала и во время лечения метформином (ежегодно у пациентов с нормальной функцией почек, 2-4 раза в год у пожилых пациентов и у людей с уровнем креатинина на верхней границе нормы)
Рентгеноконтрастные вещества	Отмена метформина до процедуры и в течение 48 ч. после нее при нормальной работе почек
Хирургические вмешательства	Отмена метформина за 48 ч. до операции под общей анестезией, возобновить прием не ранее 48 ч после нее
Дети и подростки	Подтвердить диагноз СД2 до начала терапии, тщательное наблюдение за ростом и половым созреванием, особая осторожность в возрасте 10-12 лет
Другие	Пациенты должны придерживаться диеты с ежедневным употреблением углеводов и питательных веществ, регулярный контроль СД. Контроль за гипогликемией при комбинации метформина с инсулином и ЛС, стимулирующими выработку инсулина

Частота противопоказаний к назначению метформина, по данным разных авторов, существенно отличается. Так, по данным , представленным на рисунке 7, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) составляет 87% .

Одной из главных причин опасений при назначении метформина является риск развития лактатацидоза при наличии любых состояний, сопровождающихся гипоксией. Лактатацидоз является очень редким, но потенциально смертельным осложнением. Частота его составляет, по данным разных авторов, 3 случая на 100 000 пациенто-лет, леченных метформином.

Лактатацидоз клинически очень опасен. Исследование, проведенное Stacpool P.W. c соавт. , было выполнено путем обследования и лечения 126 пациентов, помещенных в отделение интенсивной терапии, имевших уровень лактата ≥5 ммоль/л, в артериальной крови РН ≥7,35 или дефицит оснований >6 ммоль/л. При госпитализации у 80% этих больных диагностирован циркуляторный шок. Сепсис, печеночная недостаточность и заболевания органов дыхания были главными факторами, приведшими к развитию лактатацидоза. Выживаемость через 24 часа составила 59%, через 3 дня – 41% и 17% через 30 дней.

Случаи лактатацидоза, ассоциированного с приемом бигуанидов, детально изучены. Достоверно установлено, что риск развития лактатацидоза при назначении Фенформина в 20 раз превышает таковой при использовании метформина. По этой причине использование Фенформина запрещено в большинстве стран мира, в том числе и в России. С целью предотвращения этого грозного осложнения необходимо тщательно обследовать больных до назначения препарата (см. выше).

По-прежнему важным и активно обсуждаемым остается вопрос о возможности применения метформина при хронической сердечной недостаточности (ХСН). К настоящему времени накоплен достаточно большой опыт, свидетельствующий о пользе использования метформина при лечении пациентов с СД2 и ХСН. Одним из подобных исследований является работа . Целью исследования стала оценка взаимосвязи между приемом метформина и клиническими исходами у пациентов с ХСН и СД2. При помощи баз данных по здравоохранению (Канада) обследовано 12 272 больных СД2, получавших сахароснижающие препараты с 1991 по 1996 г. Среди них было выявлено 1 833 пациента с ХСН. Монотерапию метформином получали 208, производные сульфонилмочевины (СМ) – 773 и комбинированную терапию – 852 человека. Средний возраст больных составил 72 года. Было 57% мужчин, средняя продолжительность наблюдения – 2,5 года. ХСН была впервые диагностирована при госпитализации, то есть в начале исследования. Длительность наблюдения составила 9 лет (1991 – 1999 гг.). Летальные исходы среди лиц, получавших: СМ – 404 (52%), метформин – 69 (33%), комбинированную терапию – 263 случая (31%). Смертность от всех причин спустя 1 год составила у лиц, получавших СМ, – 200 чел. (26%), у лиц, получавших метформин, – 29 чел. (14%), на комбинированной терапии – 97 (11%). Был сделан вывод о том, что метформин как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии связан с более низкой смертностью и заболеваемостью у пациентов с ХСН и СД2 по сравнению с СМ.

В Британское исследование 2010 г. были включены 8 404 пациента с впервые выявленным СД2 и впервые выявленной сердечной недостаточностью (период с 1988 по 2007 г). Проводился сравнительный анализ причин смерти в двух группах (по 1 633 случая смерти в каждой). Согласно полученным результатам сделан вывод, что при сравнении лиц, не получавших противодиабетических препаратов, использование метформина ассоциировало с более низким риском смертности по сравнению с другими антидиабетическими препаратами, включая даже такие потенциально неблагоприятные факторы, как плохой гликемический контроль, снижение функции почек, избыточный вес и артериальная гипертензия. Эти данные согласуются с предшествующими работами, в которых было показано, что у лиц с ХСН при использовании метформина отмечался более низкий риск смерти, чем у лиц, использовавших другие антидиабетические препараты.

Еще одним важным и весьма перспективным направлением в изучении свойств метформина является его антионкогенный эффект. Опубликован ряд клинических исследований, в которых было показано снижение роста онкологических заболеваний среди пациентов, применяющих метформин. Одно из них популяционное ретроспективное когортное исследование с использованием базы данных штата Саскачеван, Канада, 1995–2006 г. . Целью исследования было изучение смертности от рака и взаимосвязь с антидиабетической терапией при СД2. Обследовали 10 309 пациентов с СД2 с впервые назначенными метформином, производными сульфонилмочевины (СМ) и инсулином. Средний возраст больных составил 63,4±13,3 года, среди них было 55% мужчин. Метформин назначен 1 229 больным в виде монотерапии, СМ – 3 340 больным в виде монотерапии, комбинированная терапия – 5 740, 1 443 добавлен инсулин. Длительность наблюдения – 5,4±1,9 года.

Всего смертность от рака составила 4,9% (162 из 3 340) у лиц, получавших СМ, 3,5% (245 из 6 969) – метформин и 5,8% (84 из 1 443) – инсулин. Данные, представленные Bowker, демонстрируют двукратное увеличение частоты возникновения онкологических заболеваний в группе пациентов на инсулинотерапии относительно группы метформина 1,9 (95% ДИ 1,5-2,4, p<0,0001). В группе пациентов, находящихся на терапии препаратами СМ, риск возникновения раковых опухолей был также значительно выше показателей в группе метформина и составлял 1,3 (95% ДИ 1,1-1,6, p=0,012) .

Currie C.J. и соавт. также изучали риск развития злокачественных образований у больных СД2 в зависимости от вида проводимой терапии. В исследование было включено 62 809 пациентов с СД2 старше 40 лет, которые были разделены на четыре терапевтические группы: монотерапия метформином или СМ, комбинированная терапия метформином и СМ и инсулинотерапия. Группа пациентов, получающих инсулин, была разделена на подклассы: монотерапия инсулином гларгин, НПХ инсулином, двухфазным инсулином. Также оценивались данные о манифестации или прогрессировании за период лечения (инсулинотерапия с 2000 г.) любых злокачественных образований; отдельное внимание уделялось раку молочной железы, толстого кишечника, поджелудочной и предстательной желез.

При анализе полученных данных было выявлено, что в группе пациентов, получающих метформин, отмечалось значительное снижение риска развития рака толстого кишечника и поджелудочной железы (однако подобной закономерности не наблюдалось относительно рака предстательной и молочной желез). Редуцирование роста злокачественных клеток на фоне монотерапии метформином составило 0,54 (95% ДИ 0,43-0,66). Даже в случае добавления к любой сахароснижающей терапии метформина риск малигнизации снижался до 0,54 (95% ДИ 0,43-0,66).

Результаты и заключение

Монотерапия метформином была связана с наименьшим риском развития рака. Для сравнения относительный риск (ОР) составили:

• для метформина + СМ – 1,08;
• для монотерапии СМ – 1,36;
• при применении инсулина – 1,42;
• добавление метформина к инсулину – 0,54;
• по сравнению с метформином инсулинотерапия повышала риск колоректального рака (ОР 1,69) и рака поджелудочной железы (ОР 4,63);
• инсулинотерапия не влияла на риски рака простаты и молочной железы.

Одним из последних опубликованных исследований является исследование ZODIAC-16 (Zwolle Outpatient Diabetes project Integrating Available Care), завершенное в Нидерландах и опубликованное в 2010 г. . Целью исследования являлось изучение ассоциации между специфическим лечением СД2 и смертностью от рака. В данном случае изучали ассоциацию между использованием метформина и смертностью от рака в проспективной когорте. Набор пациентов проводился с 1998 по 1999 г. Было включено 1 353 пациента с СД2. Исследование завершено в 2009 г. Характеристика пациентов:

• на метформине – 289;
• без метформина – 1 064;
• средний возраст 67,8±11,7 лет;
• длительность СД – 6,0 лет;
• индекс массы тела (ИМТ) – 28,9±4,8 кг/м2;
• HbA1c – 7,5±1,2%;
• скорость клубочковой фильтрации (CКФ) – 73,9±28,1 мл/мин;
• инсулинотерапия – 16,5%;
• СМ – 55,0%;
• диета (только) – 13,0%;
• исключены лица с активными формами рака, когнитивными расстройствами и очень маленькой предполагаемой продолжительностью жизни.

При оценке через 9,6 года умерло всего 570 пациентов (42%). Из них 122 (21%) умерли от рака, среди них 26 (21%) от рака легких, 21 (17%) от рака абдоминальной локализации, 238 больных (41%) умерли от сердечно-сосудистых заболеваний. Причины смерти 541 (94%) больного известны. У пациентов, получавших метформин, в сравнении с пациентами, не получавшими метформина, ОР смертности от рака составил 0,43 (95% CL 0,230,80). ОР повышался при увеличении дозы метформина. При добавлении каждого грамма метформина ОР был 0,58 (0,95% CL 0,36-0,93).

Стоит упомянуть, что назначение метформина при синдроме поликистозных яичников, характеризующимся инсулинорезистентностью (ИР) и выступающим в качестве фактора риска развития рака тела матки, также способствует нивелированию возможной атипической гиперплазии эндометрия.

Безусловный интерес представляют исследования российских ученых, в которых бигуаниды наряду с гиполипидемическими препаратами и диетой назначались на длительный срок более чем 300 больным раком молочной железы и толстой кишки, подвергавшимся оперативному лечению. В итоге к 37 годам наблюдения было обнаружено повышение кумулятивной выживаемости, а также некоторое уменьшение частоты выявления первично-множественных опухолей и метахронных опухолей второй молочной железы .

Противоопухолевый эффект метформина

Очевидный противоопухолевый эффект метформина, скорее всего, связан с активацией циклической аденозин-монофосфат-зависимой протеинкиназы (АМФК (AMP-activated protein kinase)), которая контролирует обмен глюкозы и липидов. АМФК активирует путь АМФ/АТФ, играющий ключевую роль в энергетическом клеточном балансе за счет увеличения уровня АТФ. Активацию АМФК в здоровой клетке вызывают различные метаболические процессы, такие как: гипоксия, гипогликемия, оксидативный и гиперосмолярный стресс, что позволяет считать активацию АМФК адаптивным процессом, сохраняющим энергетические запасы в клетке. АМФК – это гетеротримерный белок, состоящий в отсутствии цАМФ из каталитической α- и регуляторных β- и γ-единиц (рис. 8).

Рис. 8. Схема активации АМФК

Известно, что многие метаболические эффекты метформина осуществляются в присутствии АМФК, в том числе ингибирование mTOR (mammalian target of rapamycin) с последующим восстановлением чувствительности клеток к инсулину и снижением гиперинсулинемии как фактора развития опухолей.

mTOR-киназы относятся к семейству фосфатидилинозитолкиназ (PIKK), их С-конец похож на каталитическую область фосфатидилинозитол-3-киназ (PI3K), а N-конец связывает комплекс FKBP12 (рапамицин). Многочисленные работы показали, что mTOR играет ключевую роль в клеточном росте и энергетическом метаболизме клетки. mTOR-сигналинг состоит из двух ветвей, каждая из которых содержит специфический комплекс (mTORC1 или mTORC2). Чувствительный к рапамицину mTORC1 регулирует несколько путей, определяющих размер клетки. Рапамицин-нечувствительный mTORC2 регулирует функции актинового скелета, определяя форму. Оба комплекса интегрируют различные сигналы для регуляции клеточного роста, главные из которых: ростовые факторы (инсулин/ИФР), энергетический статус, аминокислоты и стресс. Кроме того, mTOR регулирует многие аспекты клеточного метаболизма, в том числе биосинтез аминокислот, гомеостаз глюкозы, а также жировой обмен, играя существенную роль в адипогенезе и накоплении липидов. Таким образом, mTOR-киназа объединяет клеточные сигналы от факторов роста, питания и скорости метаболизма для регуляции синтеза белка и роста клеток.

Использование рапамицина, ингибитора mTOR и его производных при лечении некоторых онкологических заболеваний показало положительный эффект. В ходе проведения исследования среди больных раком предстательной железы были получены данные о наличии сильного антипролиферативного эффекта метформина. В данном случае воздействие препарата было связано в большей степени с замораживанием клеточного цикла на фазе G0\G1 и подавлением уровня циклина D1, то есть с угнетением клеточной пролиферации.

Активность фермента АМФК регулирует важный с биохимической точки зрения белок LKB1, известный как супрессор опухолевого роста. Утрата функции способствует формированию доброкачественных опухолей гамартом и некоторых типов рака легких и толстого кишечника. Для большинства таких опухолей характерны высокие уровни нерегулируемой активности белка mTOR. Механизм LKB1/АМФК обеспечивает молекулярную взаимосвязь между СД и раком. Метформин активизирует АМФК и воздействует на LKB1-зависимый туморогенез. Другой антионкогенный эффект метформина предположительно базируется на найденных в исследовании CD8+ T-лимфоцитов, которые были лишены фактора 6, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF6) и не способны генерировать Т-клетки памяти. Эта недостаточность была связана с дефектом окисления жирных кислот. Метформин восстанавливал как метаболический дефект, так и генерацию Т-клеток памяти.

Одним из актуальных направлений в изучении возможностей иного использования метформина являются работы, связанные с возможностью лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Неалкогольная жировая болезнь печени – это распространенное хроническое заболевание печени, характеризующееся патологическим накоплением жировых капель, не связанное с употреблением алкоголя. НАЖБП является компонентом метаболического синдрома, СД2, ожирения. НАЖБП может в литературе обозначаться разными названиями: неалкогольная болезнь Лаэннека, гепатит «жирной печени», диабетический гепатит, алкоголь-подобное заболевание печени, неалкогольный стеатогепатит.

Стеатогепатит представляет собой стадию в развитии неалкогольной жировой болезни печени.

Диагноз «НАЖБП» ставится на основании бессимптомного повышения уровней аминотрансфераз, необъяснимого существования постоянной гепатомегалии, которая подтверждается при радиологическом исследовании при условии исключения всех других причин, приводящих к гепатомегалии (алкоголь, лекарства, недостаток белкового питания, ядовитые грибы, органические растворители и др.).

Единственным достоверным диагностическим критерием является биопсия печени. Именно отсутствием доступных неинвазивных методов диагностики объясняется небольшое количество работ, посвященных изучению патогенеза и эффективности лечения НАЖБП. Диагноз может быть подтвержден следующими лабораторными данными: повышение уровня Аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня Аланинаминотрансферазы (АЛТ), по вышение ферментов более чем в 4 раза. АЛТ>АСТ; щелочная фосфатаза повышается более чем в 2 раза по сравнению с нормой. Течение НАЖБП может быть доброкачественным и злокачественным. Во втором случае отмечается исход в цирроз и печеночную недостаточность или в гепатоцеллюлярную карциному.

Установлено, что ткани-мишени для препаратов, уменьшающих резистентность периферических тканей к инсулину, различны. Так, тиазолидиндионы (ТZD) действуют в основном на уровне мышечной и жировой ткани, а метформин в большей степени на уровне печени (рис. 9).

Рис. 9. Ткани-мишени для метформина и тиазолидиндионов

Поэтому для лечения НАЖБП в первую очередь целесообразно использовать метформин. Результаты использования метформина в ряде завершенных исследований у больных без СД представлены в таблице 4.

Таблица 4
Исследования эффективности Метформина у больных с НАЖБП

Автор	N	Сравнение	Пациенты	Длительность	Печеночн. ферменты	Гистология
Marchesini e.a.	14	нет	Взрослые Большинство без СД	4 мес.	улучшение	Не оценивали
Nair e.a.	15	нет	Без СД	12 мес.	улучшение	Улучшение воспал.
Uygun e.a.	36	Неэффективность диеты	Без СД	6 мес.	улучшение	Улучшение воспал.
Bugianesi e.a.	55	Неэффективность диеты	Без СД	12 мес.	улучшение	Улучшение стеатоза, воспал. и фиброза
Schwimmer e.a.	10	нет	Без СД	6 мес.	улучшение	Не оценивали
Loomba e.a.	14	нет	Без СД	48 нед.	улучшение	Улучшение стеатоза, воспал.
Nobili e.a.	57	антиоксиданты	Без СД	24 мес.	Без изменений	Нет отличий

В заключение необходимо подвести итог той огромной работе, которая уже выполнена, и представить перспективы, которые для метформина могут быть определены сегодня (табл. 5).

Таблица 5
Области применения метформина в настоящем и будущем

Заболевание	Современная доказательная база по приему метформина	Терапевтический статус метформина	Перспективы применения
СД2	50 лет использования в Европе и более 10 лет применения в США	Рекомендован в качестве начальной терапии или в комбинации с другими ПСП или инсулином согласно современным рекомендациям по СД2	Продолжить использовать в качестве основной терапии СД2 в т.ч. у детей и при прогрессировании СД. Разрабатываются новые лекарственные формы Изучается использование новых антидиабетических ЛС в комбинации с метформином
Профилактика СД	Доказанная эффективность в крупных рандомизированных исследованиях	В большинстве стран пока нет показания	Эффективность в профилактике СД и хороший профиль безопасности могут привести к использованию метформина у пациентов группы риска по СД
СПКЯ	Эффективность показана в многочисленных клинических исследованиях и мета-анализе	Показание не зарегистрировано. Рекомендован в руководстве по СПКЯ (NICE) совместно с кломифеном или в качестве препарата первой линии (ААСЕ)	Использование согласно рекомендациям по СПКЯ
Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит	Первые рандомизированные исследования показали положительное влияние метформина при стеатозе печени/неалкогольном стеатогепатите	Показание не зарегистрировано. Особая осторожность при нарушении функции печени	Необходимо продолжить исследования, возможен дополнительный положительный эффект при сочетании СД2 и стеатоза печени/неалкогольного стеатогепатита
ВИЧ-ассоциированная липодистрофия	Рандомизированные исследования показали, что метформин снижает кардиометаболические факторы риска	Показание не зарегистрировано	Метформин может вносить свой вклад в коррекцию инсулинорезистентности и сочетанного кардиометаболического риска при ВИЧ-ассоциированной липодистрофии
Рак	Обсервационные исследования показали противоопухолевое действие метформина	Лечение или профилактика рака, как показание, не зарегистрированы	Необходимо продолжить исследования, возможно дополнительный противоопухолевый эффект может улучшить исходы терапии метформином

В ближайшее время в клинической практике в России появится новая лекарственная форма метформина – Глюкофаж® Лонг (рис. 10).

Рис. 10. Метформин медленного высвобождения, назначаемый один раз в сутки. Диффузионная система GelShield

Данная форма препарата продленного действия предназначена для преодоления таких побочных действий, как расстройства функции желудочно-кишечного тракта, упрощения схемы приема препарата для лиц пожилого возраста, для повышения комплаентности и сохранения эффективности проводимого лечения. Данный препарат уже с успехом применяется вЕвропейских странах и включен в качестве стартовой терапии в клинические рекомендации ряда стран. Препарат прошел испытания в международных многоцентровых исследованиях идоказал свою эффективность и безопасность.

В заключение необходимо подчеркнуть, что метформин является одним из старейших препаратов, и многие его свойства достаточно хорошо изучены, однако данный препарат по праву занимает сегодня лидирующую позицию в лечении СД2. Клинические исследования продолжаются, и, возможно, будут открыты многие новые полезные его свойства.

Литература

1. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook. / Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – P. 1.
2. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook. / Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – P. 37.
3. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook. / Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – P. 77–88.
4. Muller S., Denet S., Candiloros H. Action of metformin on erythrocyte membrane fluidity in vitro and in vivo // European Jornal of Pharmacology.– 1997. – 337. – Р. 103–110.
5. Jonson A.B., Webster J.M., SUM C.F. The impact of metformin therapy on hepatic glucose production and sceletal muscule glycogen synthase activity in overweight type 2 diabetes patients // Metabolism. – 1993. – 42. – Р. 1217–1222.
6. Tiikkainen M., Hakkinen A.M., Korsheninnikova E., Nyman T. Effect of Rosiglitazone and Metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearancew, and gen expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes / Diabetes 2004. – 53. – Р. 2169–2176.
7. Scarpello J.H. Improving survival with metformin: the evidence base to day // Diabetes and Metabolism. – 2003. – 29. – 6S36–6S43.
8. Bailey C.J., Howlett H.C.S. Defining patient populations not indicated for metformin. // Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook / Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – P. 193–198.
9. Emsley-Smith A.M., Boyle D.I., Evance J.M., Sullivan F., Morris A.D. Contraindication to metformin therapy in patients with type 2 diabetes – a population-based study of adherence to prescribing quidelines // Diabetic Medicine. – 2003. – 18. – Р. 483–488.
10. Stacpoole P.W., Wright E.C., Baumgarten T.G. Natural history and course of acquired lactic acidosis in adult. DCA-Lactic Acidosis Study Groop // The Am. Jornal of Medicine. – 1992. – 97. – Р. 47–54.
11. Eurich D.T., Majumdar S.R., Mc Alister F.A., Tsuyuki R.T., Johanson J.A. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure // Diabetes care. – 2005. – 28. – Р. 2345– 2351.
12. Mc Donald A., Eurich D.T., Mayumidar S.R. Treatment of type 2 Diabetes and Outcomes in Patients With Heart Failure: A Nested Case-Control Study From UK General Practice Research Datebase // Diabetes Care. – 2010. – 33. – Р. 1210–1219.
13. Bowker S.L., Veugelers P., Majumdar S.R., Jonson J.A. Increased CancerRelated Mortalitt for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfanilureas or Insulin // Diabetes Care. – 2006. – 29. – Р. 254–258.
14. Currie C.J., Pool C.D., Gale E.A.M. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes // Diabetology. DOI: 10. 1007/s00125-009-1440-6.
15. Landman G.W.G., Kleefstra N., Van Haleren K.J.J. Metformin associated with Lower Cancer Mortality in Type 2 Diabetes // Diabetes Care. – 2010. – 33. – Р. 322–326.
16. Бернштейн Л.М. Гиполипидемические и антидиабетические препараты как средство предупреждения и терапии злокачественных опухолей: клинические данные. НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ, Санкт-Петербург // Сборник тезисов VIII Российского онкологического конгресса. – М., 2004. – С. 106–108 .