Нпвп гастропатия. Нестероидная гастропатия: современные методы профилактики и лечения
НПВП-гастропатия: вопросы диагностики и лечения
^ А.А. Клименко, Н.А. Шостак
Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) используются в практике очень часто, при этом наиболее часто применяют ацетилсалициловую кислоту (АСК, аспирин), напроксен, ибупрофен и диклофенак . Длительное лечение НПВП эффективно уменьшает симптомы воспаления при различной костно-мышечной патологии, однако может вызывать гастроинтестинальные осложнения - от дискомфорта в эпигастральной области до жизнеугрожающих состояний, среди которых тяжелые язвенные поражения слизистой оболочки (СО) верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ВОЖКТ), кровотечения, перфорации.
Гастроинтестинальные осложнения, возникающие на фоне приема НПВП, - одна из главных проблем ятрогении в медицине. Было проведено 3 больших исследования, в которых оценивался риск госпитализации по поводу гастроинтестинальных осложнений, связанных с приемом НПВП . В среднем частота госпитализаций составила от 1,3 до 2,2 случаев на 1000 пациентов в год. В исследовании VIGOR частота развития осложнений, требовавших госпитализации, составила 7 случаев на 1000 пациентов в год. В исследовании CLASS показатели сходные, но они менее информативны из-за разрешенной сопутствующей терапии малыми дозами АСК.
С 1986 г. повреждающее действие НПВП на СО желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) стали обозначать термином “НПВП - гастропатия ”, предложенным
Roth S.H. et al. Причиной послужил тот факт, что у 68% больных, систематически принимающих НПВП не менее 6 нед, при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) на СО желудка обнаруживаются геморрагии и эрозии, а у 15% - язвы .
НПВП-гастропатия - наиболее важный побочный эффект применения НПВП, включающий широкий спектр клинических симптомов диспепсии, появление желудочных и дуоденальных эрозий/язв и их осложнений (кровотечений и перфораций) .
Патогенез НПВП-гастропатии
В течение многих лет полагали , что повреждение СО при использовании НПВП (прежде всего АСК и салицилатов) обусловлено местным, рН-зависимым механизмом - прямым повреждением клеток СО под действием этих слабых кислот (рН 3,5-4,0) с повышением проницаемости СО для ионов Na+ и K+ и одновременным усилением диффузии ионов Н+, способствующих дальнейшему повреждению поверхностных эпителиальных клеток. Еще одним патогенетическим фактором считали поступление в желудок за счет гастродуоденального рефлюкса метаболитов НПВП, экскретируемых с желчью. Однако теория местного повреждающего действия НПВП со временем утратила свое значение. Связано это было с несколькими аргументами. Во-первых, кислотность желудочного содержимого в норме ниже (рН <3,5), чем у слабых органических кислот, которыми яв-
НПВП-гастропатия
ляются большинство НПВП. Во-вторых, кишечнорастворимые лекарственные формы НПВП, не контактирующие непосредственно со СО желудка, тем не менее достаточно часто оказывают повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), хотя и несколько менее выраженное. Эти факты послужили основой для более пристального изучения механизмов действия НПВП.
Прошло уже более 30 лет с тех пор, как был открыт фундаментальный механизм действия НПВП, который связан с обратимым ингибированием фермента циклоок-сигеназы (ЦОГ), регулирующей синтез про-стагландинов (ПГ) - медиаторов воспаления, боли и лихорадки . ЦОГ преобразует арахидоновую кислоту в ПГ02, а затем в ПГН2, который, в свою очередь, преобразуется в физиологически активные ПГ и тромбоксан .
Через 20 лет был сделан новый крупный шаг - открытие двух изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Синтез этих изоферментов регулируется различными генами, они отличаются по молекулярной структуре и обладают разной функциональной активностью, с чем связана их различная роль в “физиологических” и “патологических” эффектах ПГ .
ЦОГ-1 определяется на довольно постоянном уровне в большинстве клеток, включая СО ЖКТ и тромбоциты. ЦОГ-1 играет важную физиологическую роль в СО ЖКТ: при воздействии ЦОГ-1 на ПГН2 образуется ПГЕ2, который предохраняет эпителиальный покров от изъязвления. Тромбок-сан А2 - соответствующий продукт ЦОГ-1 в тромбоцитах, участвует в процессе гемостаза. Уровень ЦОГ-2 во многих клетках незначителен, но может резко нарастать при воспалении под влиянием цитокинов, митогенов и эндотоксинов. ЦОГ-2 влияет на продукцию ПГ, участвующих в процессах воспаления, митогенеза и клеточной
пролиферации. Поскольку традиционные НПВП (включая АСК) подавляют оба изофермента ЦОГ, то они уменьшают синтез ПГ в СО ЖКТ (способствуя образованию язв) и тромбоксана А2 в тромбоцитах (способствуя кровотечению) . Поэтому у пациентов, длительно получающих традиционные НПВП, повышена частота кровотечений и других язвенных осложнений.
НПВП оказывают многостороннее повреждающее действие на СО ВОЖКТ: уменьшают выработку желудочной слизи и бикарбонатов, снижают кровоток в СО желудка, способствуют повышению секреции соляной кислоты и пепсиногена, вызывают локальное повреждение СО желудка и ДПК, стимулируют апоптоз эпителиальных клеток и хемотаксис нейтрофилов, повышают образование свободных радикалов и снижают образование глутатиона, разобщают окислительное фосфорилиро-вание. Таким образом, под влиянием НПВП равновесие между факторами защиты и агрессии сдвигается в сторону последних, что и обусловливает развитие НПВП-гастропатии.
Эндоскопическая картина
Термин “НПВП-гастропатия” предложен для обозначения эндоскопически видимых повреждений СО ВОЖКТ, поскольку они имеют ряд отличий от классической пептической язвы . Наиболее часто выявляются изменения антрального отдела желудка, реже - луковицы ДПК. Однако НПВП могут поражать любой отдел ЖКТ - от пищевода до прямой кишки, а термином “НПВП-гастропатия” описывают изменения не только желудка, но также пищевода и ДПК.
Морфологическая картина НПВП-гаст-
ропатии обычно характеризуется эозинофильной инфильтрацией СО (нейтрофиль-ная инфильтрация наблюдается только в 30% случаев и, как правило, незначитель-
ная). Отмечается фовеолярная гиперплазия, увеличение гладкомышечных клеток в собственной пластинке СО, однако чувствительность этих признаков составляет менее 50%. Усиленная пролиферация при НПВП-гастропатии отсутствует, что связывают с высокой частотой инфицированно-сти H. pylori .
К эндоскопическим признакам НПВП-га-стропатии относят: наличие гиперемии, отека, кровоизлияний, эрозий, изъязвлений и отсутствие характерного для язвенной болезни периульцерозного воспалительного вала .
Для описания эндоскопических изменений ВОЖКТ в результате приема НПВП принято использовать модифицированную шкалу Lanza F.L. , где эрозиями считают любые повреждения без видимой глубины, а язвами - повреждения СО более 3 мм в диаметре с видимой глубиной:
Градация состояния СО пищевода:
0 - нормальная СО;
1 - эритема, гиперемия, рыхлость СО;
2 - поверхностные эрозии, покрывающие <10% поверхности СО дистальных 5 см пищевода;
3 - поверхностные эрозии с изъязвлением, покрывающие от 10 до 50% поверхности СО дистальных 5 см пищевода;
4 - глубокое изъязвление в любом отделе пищевода либо сливная эрозия, покрывающая >50% поверхности СО дистальных 5 см пищевода.
Градация состояния СО желудка и ДПК:
0 - нормальная СО;
1 - 1-10 петехий;
2 - более 10 петехий;
3 - 1-5 эрозий;
4 - 6-10 эрозий;
5 - 11-25 эрозий;
6 - более 25 эрозий;
При выявлении эрозивно-язвенных дефектов СО ВОЖКТ необходимо оценить возможность развития и степень тяжести серьезных осложнений НПВП-гастропа-
тии - желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) и перфорации.
При описании кровотечений используется эндоскопическая классификация степени активности ЖКК по Forrest J.A. :
FI. Продолжающееся кровотечение:
a) массивное кровотечение (струйное артериальное кровотечение из крупного сосуда);
b) умеренное кровотечение (излившаяся кровь из венозного или малого артериального сосуда, быстро заливает источник после ее смывания и стекает по стенке широкой струей; струйное артериальное кровотечение из мелкого сосуда, струйный характер которого периодически прекращается);
c) слабое (капиллярное) подтекание крови из источника, который может быть прикрыт сгустком.
FII. Состоявшееся кровотечение:
a) наличие в источнике кровотечения тромбированного сосуда, прикрытого рыхлым сгустком, с большим количеством измененной крови со сгустками или содержимого типа “кофейной гущи”;
b) видимый сосуд с тромбом коричневого или серого цвета, сосуд может выступать над уровнем дна, умеренное количество содержимого типа “кофейной гущи”;
c) наличие мелких точечных тромбиро-ванных капилляров коричневого цвета, не выступающих над уровнем дна, следы содержимого типа “кофейной гущи” на стенках органа.
FIII. Отсутствие видимых в момент осмотра признаков бывшего кровотечения.
Согласно данной классификации к тяжелым формам ЖКК относятся FI (a, b, с) и FII (a, b) степени активности.
В каждом случае развития ЖКК необходимо рассчитывать косвенно отражающий объем кровопотери шоковый индекс Альго-вера, равный отношению частоты сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин) к систолическому артериальному давлению (АД, мм рт. ст.) . Для скрининговой оценки возможной скрытой кровопотери при
НПВП-шопат
приеме НПВП проводят ортостатическую пробу . Она считается положительной при снижении систолического АД на 20 мм рт. ст., диастолического АД на 10 мм рт. ст. и при увеличении ЧСС на 20 уд/мин при переходе пациента из положения лежа в положение стоя.
Клинические проявления
Клинические и инструментальные данные при эрозивно-язвенных поражениях ВОЖКТ подробно анализируются в многочисленных исследованиях . Субъективно НПВП-гастропатия проявляется тошнотой, иногда рвотой, чувством тяжести и болью в эпигастрии, вздутием живота, анорексией и другими диспепсическими расстройствами.
Каждый второй пациент, принимающий НПВП дольше 7 дней, имеет диспепсические расстройства; жалобы на боль в эпига-стрии предъявляют около 40% больных . Среди пациентов, постоянно использующих НПВП, гастроэзофагеальный реф-люкс обнаружен у 27%, язва желудка или ДПК - у 11%, эзофагит - у 8%, а ЖКК встречалось в 2% случаев.
Диспепсические проявления при приеме НПВП могут быть отражением эрозивноязвенных поражений желудка или протекать без таковых (примерно в половине случаев) . С одной стороны, на диспепсические расстройства жалуется лишь каждый 5-й больной, имеющий патологические изменения СО ВОЖКТ при ЭГДС, а с другой - у 40% больных с эрозивным гастритом отсутствуют какие-либо субъективные проявления НПВП-гастропатии .
При анализе жалоб 397 пациентов с НПВП-индуцированным ЖКК нами выявлено, что наиболее частой жалобой (помимо общей слабости) был дискомфорт в эпигастральной области, зарегистрированный у 63% больных . С одинаковой частотой встречались тошнота и боль в животе (48%), реже - изжога (27%). Однако указанные жалобы не являются специфичны-
ми и не могли помочь в раннем выявлении ЖКК. Достоверные клинические симптомы ЖКК, такие как рвота “кофейной гущей” и мелена, встречались в 47 и 45% случаев. У 16% больных накануне развития ЖКК отсутствовали диспепсические жалобы, а заболевание практически сразу манифестировало грозными симптомами острой кровопотери в сочетании с сосудистой недостаточностью и нарушением перфузии жизненно важных внутренних органов. У 17% пациентов первым и единственным признаком кровотечения из ВОЖКТ становился коллапс, который связывали с сердечно-сосудистой патологией, что приводило к запоздалой диагностике осложненной формы НПВП-гастропатии.
Факторы риска
Несмотря на несомненную ульцероген-ную активность НПВП, очевидно, что осложнения со стороны ЖКТ не являются закономерным следствием их назначения. Поэтому для безопасного применения НПВП так важна оценка факторов, ассоциирующихся с риском развития НПВП-гастропатии. Большую роль в возникновении НПВП-гастропатии играют следующие факторы риска:
Возраст старше 65 лет;
Патология ЖКТ в анамнезе;
Тяжелые сопутствующие заболевания (тяжелая сердечная недостаточность, печеночная и почечная недостаточность);
Прием высоких доз НПВП;
Прием НПВП в сочетании с глюкокортикостероидами, антикоагулянтами, низкими дозами АСК .
В одном из международных крупномасштабных исследований было обследовано 7462 пациента с целью выявления язв и эрозий ВОЖКТ на фоне приема неселективных НПВП или селективных ингибиторов ЦОГ-2 . Частота развития язв при приеме неселективных НПВП составила 16%, а при приеме селективных
Таблица 1. Частота развития язв ВОЖКТ (%) при приеме неселективных или селективных НПВП в зависимости от возраста
Возраст, годы Неселективные НПВП, % Селективные ингибиторы ЦОГ-2, %
<35 12,38 1,06
46-55 11,74 5,19
56-65 18,48 5,51
66-75 21,67 6,60
>76 23,13 8,20
НПВП - 5,2%, увеличиваясь с возрастом (табл. 1).
В большинстве работ продолжительность
приема НПВП считается фактором риска, однако подчеркивается, что риск максимален в первый месяц их назначения, а уже через 6 нед постоянного приема риск тяжелых осложнений уменьшается и остается в дальнейшем практически стабильным . Эти данные были подтверждены другими авторами, которые показали, что после длительного воздействия НПВП на желудок происходит адаптация клеток СО к их дальнейшему действию in vivo . Адаптация развивается из-за повышения резистентности клеток СО желудка к апоптозу за счет влияния НПВП . Воздействие НПВП на СО индуцирует белки теплового шока, которые ингибируют патологические пути активации апоптоза. Но этой индукции не происходит, когда наступает адаптация к НПВП in vivo. Длительный курс воздействия НПВП на клетки СО желудка в первичной культуре вызывает смерть клетки через апоптоз, а короткий курс - через некроз. Впервые было продемонстрировано, что НПВП вызывают клеточный некроз in vitro, что говорит о необходимости для понимания НПВП-гастропатии изучать процессы не только апоптоза, но и некроза, а также идентифицировать белки, ответственные за адаптацию при длительном лечении НПВП.
Инфекция Helicobacter pylori как фактор риска НПВП-гастропатии была исследована в метаанализе . Обнаружен синер-
гизм между приемом НПВП и инфекцией Н. pylori в отношении риска пептических язв, несмотря на присутствие до сих пор неизвестных факторов гетерогенности в этой взаимосвязи. Риск развития язвы при приеме НПВП в присутствии Н. pylori увеличивается более чем в 2 раза. Однако большинство метаанализов включало перекрестные и ретроспективные исследования, которые могут приводить к завышенным результатам в сравнении с рандомизированными контролируемыми и контролируемыми параллельными когортными исследованиями . Вот почему до сих пор вопрос о значении Н. pylori для развития НПВП-гастропатии остается открытым. В большинстве зарубежных клинических исследований показано, что наличие H. pylori ассоциировано с существенным увеличением числа дуоденальных язв и с незначительным увеличением язв желудка . Однако в других работах (метаанализ 11 исследований) не получено статистически значимой корреляции между наличием H. pylori и частотой возникновения НПВП-индуцированных язв .
Особую категорию составляют пациенты, имеющие сердечно-сосудистую патологию и принимающие НПВП. Возможная связь язвенного поражения ВОЖКТ, осложнившегося ЖКК, с наличием сердечно-сосудистой патологии была выявлена в исследовании MUCOSA . Относительный риск развития ЖКК составил 5,9 при наличии кардиоваскулярной патоло-
Таблица 2. Стратегия назначения НПВП и низких доз АСК для профилактики сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от риска сердечно-сосудистых и гастроинтестинальных осложнений у пациента
Риск сердечнососудистых осложнений Риск серьезных гастроинтестинальных осложнений низкий средний высокий (<0,2% в год) (0,2-0,5% в год) (>0,5% в год)
Низкий (<1% в год) Средний (1-3% в год) Высокий (>3% в год) Неселективные или селективные НПВП Неселективные или селективные НПВП + + низкие дозы АСК Селективные НПВП + + низкие дозы АСК Селективные НПВП Селективные НПВП ± ± низкие дозы АСК Селективные НПВП + + низкие дозы АСК Селективные НПВП Селективные НПВП ± ± низкие дозы АСК Селективные НПВП + + низкие дозы АСК
Таблица 3. Риск серьезных осложнений со стороны ЖКТ при применении различных НПВП
Препарат Относительный риск (95% доверительный интервал) Оатсіа-^г^иег Ь.Л. еі аі. Ьап^ап МХв. еі аі.
Ибупрофен 2,9 (1,7-5,0) 2,0 (1,4-2,8)
Диклофенак 3,9 (2,3-6,5) 3,2 (2,6-2,8)
Напроксен 3,1 (1,7-5,9) 9,1 (5,5-15,1)
Индометацин 6,3 (3,3-12,2) 11,3 (6,3-20,3)
Пироксикам 18,0 (8,2-39,6) 13,7 (7,1-26,3)
гии, причем независимо от приема АСК и антикоагулянтов.
Предпринимаются попытки выработать рекомендации по сочетанному назначению НПВП и низких доз АСК для профилактики сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от риска сердечно-сосудистых и гастроинтестинальных осложнений (табл. 2) . Градации риска тяжелых осложнений НПВП-гастропатии рассчитаны на основании метаанализа многочисленных клинических исследований:
Низкий риск - пациенты моложе 50 лет, не имеющие в анамнезе заболеваний ЖКТ;
Средний риск - пациенты старше 50 лет или имеющие заболевания ВОЖКТ в анамнезе (вне обострения);
Высокий уровень - пациенты любого возраста с тяжелыми осложнениями заболеваний ВОЖКТ в анамнезе.
Принципы длительной терапии НПВП
На основании многочисленных исследований по изучению эффективности и безо-
пасности НПВП, факторов риска развития НПВП-гастропатии были сформулированы основные принципы ведения больных, нуждающихся в длительной терапии НПВП:
Перед назначением НПВП необходимо выяснить наличие или отсутствие в анамнезе язвенной болезни или ЖКК, оценить сопутствующую терапию;
НПВП целесообразно назначать после приема пищи, по возможности исключая их применение с другими препаратами, оказывающими вредное воздействие на СО ЖКТ;
Начинать лечение (особенно у больных пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями и язвенным анамнезом) следует с наименее токсичных НПВП. К относительно безопасным неселективным НПВП относятся короткоживу-щие (быстро всасывающиеся и элиминирующиеся) препараты - ибупрофен, кетопрофен, диклофенак (табл. 3);
ЭГДС необходимо проводить до назначения НПВП и через 30 дней после нача-
ла терапии, в дальнейшем это обследование следует повторять один раз в год или при появлении первых клинических симптомов НПВП-гастропатии;
При обнаружении язвенного поражения ЖКТ необходимо прервать лечение НПВП, а если это невозможно, то максимально уменьшить суточную дозу НПВП, перейти на более безопасный препарат или сделать попытку использовать простые анальгетики (парацетамол).
Лечение и профилактика
Лечение и профилактика НПВП-гастро-патии является сложной задачей, к тому же у большинства больных не удается отменить прием НПВП в связи с высоким риском обострения ревматического или другого заболевания, по поводу которого больной систематически их принимал.
В терапии и профилактике гастропатии используются три группы препаратов: ингибиторы Н+-К+-АТФ-азы (омепразол, лансо-празол, рабепразол и др.), блокаторы Н2-ре-цепторов гистамина (ранитидин, фамоти-дин) и синтетический аналог простагландина Е1 (мизопростол). Обычно эти препараты назначают в виде монотерапии и в обычных терапевтических дозировках: омепра-зол, рабепразол или эзомепразол по 20 мг
2 раза в день, ранитидин по 150 мг 2 раза в день или фамотидин по 20 мг 2 раза в день, мизопростол по 200 мкг 4 раза в день.
Обоснованием для назначения препаратов, блокирующих секрецию соляной кислоты, служат следующие механизмы:
снижение обратной диффузии Н+ и их повреждающего эффекта на СО;
падение активности пепсина при повышении рН в желудке >4,0, что значительно ослабляет агрессивные свойства желудочного сока;
при высоком внутрижелудочном рН резко падает диффузия НПВП в СО.
Омепразол является наиболее изученным ингибитором Н+-К+-АТФ-азы, ока-
зывает протективный эффект против повреждений СО, связанных с НПВП. Благодаря своим кислотоподавляющим свойствам он закономерно предотвращает развитие дуоденальных язв у больных, принимающих НПВП. Есть также свидетельства в пользу того, что омепразол предотвращает развитие язв желудка.
Для сравнения профилактической эффективности омепразола, мизопростола и ранитидина у больных с ревматоидным артритом и остеоартрозом, получающих НПВП, были проведены крупные рандомизированные исследования . В целом омепразол достоверно уменьшал количество случаев язв по сравнению с плацебо и ранитидином. В большинстве плацебо-контролируемых исследований это уменьшение риска происходило за счет именно язв ДПК. В отношении предотвращения дуоденальных язв омепразол был более эффективен, чем мизопростол, обладая приблизительно равной эффективностью в отношении язв желудка (следует отметить, что назначались наименьшие эффективные дозы мизопростола).
В итоговом документе Маастрихтской согласительной конференции по проблеме диагностики и лечения инфекции H. pylori (2000 г.) НПВП-гастропатия отнесена к возможным, но не обязательным показаниям для эрадикационной терапии H. pylori . Основные положения, касающиеся данной проблемы:
Эрадикация H. pylori снижает частоту язв, если проводится до начала курса НПВП;
Эрадикация H. pylori не является достаточной для предотвращения повторных язвенных кровотечений при приеме НПВП;
Эрадикация H. pylori не ускоряет заживление дуоденальных и желудочных язв у больных, получающих антисекреторную терапию на фоне приема НПВП;
НПВП-гастропат
H. pylori и НПВП являются независимыми факторами риска ульцерации.
Многие исследователи считают целесообразным для снижения риска ульцерации проводить лечение хеликобактериоза перед началом приема НПВП . Авторы обследовали 100 больных с инфекцией
H. pylori, принимавших в течение 6 мес диклофенак. Пациенты 1-й группы (51 человек) в течение одной недели принимали омепразол и антибиотики, больные 2-й группы (49 человек) получали только оме-празол. Спустя 6 мес всем больным была проведена ЭГДС с исследованием биопта-тов СО желудка на наличие H. pylori. Оказалось, что в 1-й группе эрадикация была достигнута у 90%, язвы были обнаружены у
5 человек, во 2-й - эрадикация была отмечена лишь в 6% случаев, а язвы имелись у 15 больных.
В настоящее время наиболее эффективным и коротким по продолжительности методом антихеликобактерной терапии НПВП-гастропатии является 7-дневный курс лечения омепразолом (рабепразолом и др.) по 20 мг 2 раза в сутки в сочетании с кларитромицином по 500 мг 2 раза в сутки и амоксициклином по 1000 мг 2 раза в сутки.
Заключение
Пациентам, нуждающимся в долговременном лечении хронических болезней, НПВП должны назначаться с большой осторожностью. Требуется тщательно взвешивать соотношение риска и пользы от их применения. Следует помнить, что назначение НПВП больным при наличии язвы желудка или ДПК (или имевшим в анамнезе язвенную болезнь), а также пациентам пожилого и старческого возраста показано лишь в тех случаях, когда никакие другие средства терапии не могут оказать эффективную помощь.
Список литературы
I. Antithrombotic Trialists Collaboration.
Collaborative meta-analysis of randomized trials
of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Br. Med. J. 2002. V. 324. P. 71-86.
2. Boers M. Are COXIBs more effective than traditional NSAIDs? // Ann. Rheum. Dis. 2003. V. 62. Suppl. 1. SP0046.
3. Goldstein J.L., Fakouhi K.M., Zhao W.W. et al. Reduced incidence of gastroduodenal ulcers with valdecoxib compared to ibuprofen and diclofenac in patients with osteoarthritis: a multicentre trial // Gastroenterology. 2001. V. 120. Suppl. 5. P. 597.
4. Hawkey C.J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Gastroenterology. 2000. V. 119. P. 521-535.
5. Garcia-Rodriguez L.A. Variability in risk of gastrointestinal complications with different nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Amer. J. Med. 1998. V. 104. P. 30-34.
6. Goldstein J., Ingen H., Fort J.G. Nonspecific NSAIDs are associated with a higher incidence of upper gastrointestinal endoscopic ulcers than COX-2 specific inhibitors, regardless of age // Abstract book. Selected abstracts on celecoxib presented at the Annual European Congress of Rheumatology (EULAR), 2003.
7. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Longterm Arthritis Safety Study // JAMA. 2000. V. 284. P. 1247-1255.
8. Roth S.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Arch. Intern. Med. 1986. V. 146. № 10. P. 1075-1076.
9. Cullen D.J.E., Hawkey G.M., Greenwood D.C. Peptic ulcer bleeding in the elderly relative roles of Helicobacter pylori and non-steroidal antiinflammatory drugs // Gut. 1997. V. 41. № 4. P. 459-462.
10. Fries J.F. Non-steroidal anti-inflammatory drug safety: a view from ARAMIS database // Curr. Opin. Rheumatol. 1996. V. 8. Suppl. 1. P. 7-8.
11. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature New Biology. 1971. V. 231. P. 232-235.
12. Wallace J.L., Bak A., McKnidht W. et al. Cyclooxygenase-1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity // Gastroenterology. 1998. V. 115. P. 101-109.
13. Laine L. Stratifying the risk of clinical upper GI events in NSAID users: results from a double-
blind outcomes study // Gastroenterology. 2001. V. 120. P. 552.
14. MacDonald TM., Morant S.V., Robinson G.C. et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study // Br. Med. J. 1997. V. 315. P. 1333-1337.
15. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcer // Amer. J. Gastroenterol. 1998. V. 93. P 2037-2046.
16. Hawkey C.J., Naesdal J., Wilson I. et al. Scars not bugs: Relative contribution of mucosal injury and Helicobacter pylori in the development of gastroduodenal lesions in patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Gut. 2002. V. 51. P 336-343.
17. Forrest J.A. Endoscopy in gastrointestinal bleeding // Lancet. 1974. № 11. P 394-399.
18. Стручков В.И., Луцевич Э.В., Белов И.Н. и др. Желудочно-кишечные кровотечения и фиброэндоскопия. М., 1977.
19. Dorta G., Nicolet M., Vouillamoz D. et al. The effects of omeprazole on healing and appearance of small gastric and duodenal lesions during dosing with diclofenac in healthy subjects // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. V. 14. № 15. P. 535-541.
20. Larkai E.N., Smith J.L., Lidsky M.D. et al. Gastroduodenal mucosa and dyspeptic symptoms in arthritis patients during chronic nonsteroidal anti-inflammatory drug use // Amer. J. Gastroenterool. 1987. V. 82. P. 1153-1158.
21. Le Parc J., Jeandel C., Hillon P. et al. Image a French observational survey on use of NSAIDs (1): frequency of GI complaints // Ann. Rheum. Dis. 2003. V. 62. Suppl. 1. SAT0208.
22. Singh G. NSAID-associated upper gastrointestinal side-effects // Amer. J. Med. 1998. V. 1051. P. 31-38.
23. Шостак Н.А., Рябкова А.А., Савельев В.С. и др. Клинико-инструментальная характеристика желудочно-кишечных кровотечений, обусловленных нестероидными противовоспалительными препаратами // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. № 6. С. 91-94.
24. Bianchi Porro G., Lazzaroni M. The conflicting relationship between Helicobacter pylori and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer bleeding // Scand. J. Gastroenterol. 1999. V. 3. P. 225-228.
25. Gabriel S.E., Jaakkimainen L., Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs. A meta-analysis // Ann. Intern. Med. 1991. V. 115. P 787-796.
26. Porto A., Almeida H., Cunha M.J. et al. Double-blind study evaluating by endoscopy the tolerability of nimesulide and diclofenac on the gastric mucosa in osteoarthritic patients // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. 1994. V. 14. P. 33-38.
27. Tomisato W., Takahashi N., Komoto C. et al. Geranylgeranylacetone protects cultured guinea pig gastric mucosal cells from indomethacin // Dig. Dis. Sci. 2000. V. 45. P. 1674-1679.
28. Hrachovec J.B., Mora M. Reporting of 6-month vs 12-month date in a clinical trial of celecoxib // JAMA. 2002. V. 286. P 2398.
29. Huang J.Q., Sridhar S., Hunt R.H. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer disease: a meta-analysis // Lancet. 2002. V. 359. P 14-22.
30. Chan F.K., Chung S.C., Suen B.Y. et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen // N. Engl. J. Med. 2001. V. 344. P. 967-73.
31. Chan F.K.L., Chung S.C.S., Suen B.Y. et al. A randomised comparison of Helicobacter pylori eradication and omeprazole for the prevention of recurrent upper gastrointestinal bleeding in chronic users of low-dose aspirin and non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs // N. Engl. J. Med. 2001. V. 344. P 967-973.
32. Lazzaroni M., Bianchi Porro G. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy and Helicobacter pylori: the search for an improbable consensus // Amer. J. Med. 2001. V. 110. № 1. P. 50-54.
33. Langman M.J. Epidemiology of non-steroidal anti-inflammatory drug damage to stomach and duodenum // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. V. 31. Suppl. 1. P 2-5.
34. Yeomans N.D., Garas G., Hawkey C.J. The nonsteroidal anti-inflammatory drugs controversy // Gastroenterol. Clin. North. Amer. 2000. V. 29. P. 791-805.
35. Ishikava N., Fuchigami T, Matsumoto T et al. Helicobacter pylori infection in rheumatoid arthritis: effect of drugs prevence and correlation with gastroduodenal lesions // Rheumatology. 2002. V. 41. P 72-77.
НПВП-индуцированные гастропатии
РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2018
Аналгезирующие, жаропонижающие и противовоспалительные средства неуточненные (Y45.9), Диспепсия (K30), Другие аналгезирующие, жаропонижающие и противовоспалительные средства (Y45.8), Другие болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (K31), Другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (Y45.3), Желудочно-кишечное кровотечение неуточненное (K92.2), Пептическая язва неуточненной локализации (K27), Производные 4-аминофенола (Y45.5), Производные пропионовой кислоты (Y45.2), Салицилаты (Y45.1), Язва двенадцатиперстной кишки (K26), Язва желудка (K25)
Гастроэнтерология
Общая информация
Краткое описание
Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «19» апреля 2019 года
Протокол №63
НПВП-ИГП - это эрозивно-язвенные поражения (ЭЯП) СО ГДЗ, возникающие в хронологической связи с приемом НПВП и/или препаратов ацетилсалициловой кислоты (АСК) .
ВВОДНАЯ ЧАСТЬ
Название протокола : Гастропатии, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов
Код (ы) МКБ-10:
Гастропатии, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов - (НПВП-ИГП), в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) отсутствуют.
Лекарственные средства (ЛС), приводящие к повреждениям слизистой оболочки (СО) гастродуоденальной зоны (ГДЗ) , представлены в таблице 1.
Таблица 1. Лекарственные средства, негативно влияющие на ГДЗ по МКБ 10
| Y45 | Анальгезирующие, жаропонижающие и противовоспалительные средства |
| Y45.1 | Салицилаты. |
| Y45.2 | Производные пропионовой кислоты. |
| Y45.3 | Другие нестероидные противовоспалительные средства . |
| Y45.5 | Противоревматические средства. |
| Y45.8 | Другие анальгезирующие, жаропонижающие и противовоспалительные средства. |
| Y45.9 | Анальгезирующие, жаропонижающие и противовоспалительные средства неуточненные. |
Таблица 2. Болезни органов пищеварения (МКБ 10)
Комбинируя коды указанных ЛС и болезней ГДЗ по МКБ-10 (табл.2.), можно сформулировать диагноз НПВП-ИГП .
Примеры формулировки диагноза:
- «НПВП-гастропатия: язва желудка (ЯЖ), осложненная кровотечением» (Y 45.8, K 25, K 92.2);
- «НПВП-гастропатия: язва двенадцатиперстной кишки (ДПК), связанная с приемом ацетилсалициловой кислоты (АСК), диспепсия» (Y45.1, К26, К30)
Сокращения, используемые в протоколе:
| ААТ | антиагрегантная терапия |
| АГ | артериальная гипертензия |
| АСК | ацетил салициловая кислота |
| БН 2 РГ | блокаторы Н 2 рецепторов гистамина |
| БУТ | быстрый уреазный тест |
| БХА | биохимический анализ |
| ГДЗ | гастродуоденальная зона |
| ДПК | двенадцатиперстная кишка |
| ЖКК | желудочно-кишечные кровотечения |
| ЖКТ | желудочно-кишечный тракт |
| ИБС | ишемическая болезнь сердца |
| ИПП | ингибиторы протонной помпы |
| ЛС | лекарственное средство |
| НПВП | нестероидные противовоспалительные препараты |
| НПВП-ИГП | НПВП-инудуцированные гастропатии |
| ОАК | общий анализ крови |
| ОБП | органы брюшной полости |
| СО | слизистая оболочка |
| СО ДПК | слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки |
| СОЖ | слизистая оболочка желудка |
| УЗИ | ультразвуковое исследование |
| ЭГДС | зофагогастродуоденоскопия |
| ЯБ | язвенная болезнь |
| ЯДПК | язва двенадцатиперстной кишки |
| ЯЖ | язва желудка |
| H.pylori | Helicobacter pylori |
Шкала уровня доказательности:
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов |
Классификация
Классификация НПВП-ИГП :
1. Этиологический фактор (указывается препарат).
2. Локализация процесса:
- желудок, наиболее часто антральный отдел
- двенадцатиперстная кишка (редко)
3. Морфологический вариант: острые и/или хронические эрозии или язвы.
4. Размеры эрозивного или язвенного дефекта (размер в см).
5. Осложнения (с указанием даты): кровотечение, пенетрация, перфорация и др.
6. По ассоциации с инфекцией Helicobacter pylori (H.pylori
): ассоциированная или неассоциированная.
Диагностика
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ
Диагностические критерии
Жалобы больных на ощущение жжения, чувство тяжести в эпигастральной области, тошноту, изжогу, возникающее после приема НПВП . Реже у больных с ЭЯП ГДЗ отмечаются интенсивные боли в эпигастральной области и диспепсические расстройства. Чаще всего болевой синдром имеет место у больных с глубокими язвами. В определенной степени феномен "немых язв" объясняется обезболивающим эффектом НПВП, торможением биосинтеза простагландинов - медиаторов боли и воспаления .
Анамнез
НПВП-ИГП наблюдаются у больных старше 65 лет, чаще у женщин, на фоне приема как неселективных так и селективных ингибиторов циклооксигеназы 1 или 2 (ЦОГ-1/2), низких доз аспирина (НДА) и антикоагулянтов (УД
A
)
. В анамнезе часто имеет место курение, употребление алкогольных напитков (УД В)
, язвенная болезнь (ЯБ) или желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) (УД
A
)
. Рецидивы НПВП-ИГП возникают при продолжении приема и зависят от дозы ЛС (УД В)
:
- превышение стандартной дозы в 1,5 раза увеличивает риск в 2,8 раза,
- превышении стандартных дозы в 3 раза увеличивает риск 8 раз.
NB . Осложнения НПВП-ИГП.
Независимо от продолжительности использования и от пути введения все НПВП, а также НДА в составе антиагрегантной терапии (ААТ), потенциально способны вызывать ЭЯП СО ГДЗ. Наиболее частым и грозным осложнениям НПВП-ИГП являются ЖКК, летальность при которых достаточно высока. Признаками ЖКК являются мелена, анемия, боли в верхней части живота, наличие в анамнезе ЖКК, ЯЖ, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, сахарный диабет. НПВП, используемые в течение от 0,5 до 3 месяцев. НПВП и инфекция H.pylori являются независимыми факторами риска ЖКК у пациентов старше 60 лет .
Лабораторные исследования
Общий анализ крови
. При снижении гемоглобина и содержания эритроцитов в крови у больных с НПВП-ИГП, рекомендуется:
- определение сывороточного железа и ферритина в крови;
- анализ кала на скрытую кровь.
Инструментальные исследования:
Эндоскопические характеристики НПВП-ИГП:
геморрагии, эрозии, язвы, кровотечения. ЭЯП локализуются в основном в антральном отделе желудка. Острые язвы обычно единичные, неглубокие и небольших размеров, заживающие без формирования рубца. ЯДПК встречаются реже, чем ЯЖ примерно 1:4 .
По характеру и количеству ЭЯП СО ГДЗ, выявляемые при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), проводится балльная оценка НПВП-ИГП по шкале Lanza (табл.3.) .
Таблица 3. Эндоскопическая классификация Lanza score поражения СО ГДЗ
При НПВП-ИГП наблюдается дисбаланс между клинической картиной и эндоскопическими изменениями . Поэтому, ЭГДС является единственным и точным методом выявления ЭЯП СО ГДЗ. Также необходимо проводить изучение гистологической картины биоптатов.
Морфологическая картина НПВП-ИГП - нейтрофильная инфильтрация межэпителиальных пространств и фовеолярной гиперплазией в СОЖ .
H .pylor i выявляется у 40-60% больных, принимающих НПВП. Методом первой линии диагностики рекомендуется использовать быстрый уреазный тест (БУТ) в биоптатах СОЖ и определение антител (АТ) к H.рylori в кале (стул-тест) .
Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
- УЗИ органов брюшной полости - по показаниям (при сопутствующей патологии гапатобилиарной системы);
- биохимический анализ крови: общий билирубин и его фракций, общий белок, альбумин, холестерин, АЛТ, АСТ, глюкозы, амилазы - (при сопутствующей патологии гапатобилиарной системы);
- рентгенография желудка с контрастированием барием проводится при пилоростенозе, наличии противопоказаний и отказе пациента от ЭГДС.
Показания для консультации специалистов
| Показания | Клинические признаки | Консультации специалистов |
| Язва или эрозии желудка, осложненная ЖКК |
Бледность кожных покровов, тахикардия, слабость, головокружение, мелена, рвота кофейной гущей, гипотония +реакция Грегерсена (кал на скрытую кровь) ОАК - Снижение уровня гемоглобина, количества эритроцитов, БХА крови - снижение сывороточного железа |
Гематолог Хирург, |
| Язва желудка, осложненная перфорацией СО | Симптомы острого живота - кинжальная боль в животе, доскообразный живот, холодный липкий пот, тахикардия, снижение АД, + см Щеткина Блюмберга, | Хирург |
| Пилоростеноз |
Шум плеска в животе после приема жидкости, пищи, резкая слабость после еды, пот, бледность, похудение. - сужение пилорического канала при рентгенографи ГДЗ с контрастированием барием |
Хирург |
Диагностический алгоритм: (схема)
Рисунок 1. Алгоритм диагностики НПВП индуцированных гастропатий
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований
Основными критериями НПВП-ИГП являются пожилой возраст пациента, данные анамнеза, детализация которого позволяет установить факт приема НДА в составе ААТ у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и артериальной гипертонией (АГ), а также прием НПВП у больных с ревматическими заболеваниями, коллагенозами, с заболеваниями опорно-двигательного аппарата и у неврологических пациентов. При верификации диагноза следует учитывать спектр заболеваний ГДЗ, протекающих с симптомами желудочной диспепсии, абдоминальными болями . Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований представлены в таблице 4.
Таблица 4. Дифференциальная диагностика НПВП гастропатий
| Диагноз | Обоснование для дифференциальной диагностики | Обследования | Критерии исключения диагноза |
| Стрессовые эрозии и язвы ГДЗ |
ЭГДС - острые ЭЯП различных отделов ГДЗ. (-) тесты на H .pylori (+/-) реакция на скрытую кровь в кале |
рвота «кофейной гущей», мелена, признаки анемии. Характер болевого синдрома Причинные факторы: т яжелая травма, массивные ожоги, сепсис, шок, травмы, операции, инфаркт миокарда, полиорганная недостаточность |
|
| Язвенная болезнь ДПК | Абдоминальные боли и/или чувство тяжести в желудке и быстрого насыщения после еды |
ОАК: железодефицитная анемия (ЖДА) БХА: снижение уровня сывороточного железа ЭГДС - Язвенный дефект ДПК, Гистология биоптатов - Хронический антральный гастрит и дуоденит. (+/-) реакция на скрытую кровь в кале, (+/-) тесты на H.pylori |
Молодой возраст, чаще мужчины, астенического телосложения, Характер болевого синдрома - поздние, «голодные» через 2-3 часа, ночные боли в пилородуоденальной зоне, сезонный (весна-осень) характер рецидивов (+/-) мелена |
| Язвенная болезнь желудка | Абдоминальные боли и/или чувство тяжести в желудке и быстрого насыщения после еды |
ОАК: железодефицитная анемия (ЖДА) БХА: снижение уровня сывороточного железа Рентгенограмма - при пилоростенозе ЭГДС - Язвенный дефект чаще на малой кривизне желудка окруженный воспалительным валом, покрытый фибрином Гистология биоптатов - антральный гастрит, умеренная атрофия в фундальном отделе (+/-) тесты на H.pylori (+/-) реакция на скрытую кровь в кале, |
Пациенты старше 40 лет, оба пола, Характер болевого синдрома - боли в эпигастрии «ранние» - через 1-1.5 ч после еды, плохой аппетит, потеря веса (+/-) рвота «кофейной гущей |
Лечение за рубежом
Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США
Получить консультацию по медтуризму
Лечение
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
| Алюминия гидроксид (Aluminium hydroxide) |
| Амоксициллин (Amoxicillin) |
| Ацеклофенак (Atseklofenak) |
| Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid) |
| Диклофенак (Diclofenac) |
| Ибупрофен (Ibuprofen) |
| Кальция карбонат (Calcium carbonate) |
| Кетопрофен (Ketoprofen) |
| Кеторолак (Ketorolac) |
| Кларитромицин (Clarithromycin) |
| Клопидогрел (Clopidogrel) |
| Лансопразол (Lansoprazole) |
| Левофлоксацин (Levofloxacin) |
| Магния гидроксид (Magnesium hydroxide) |
| Мелоксикам (Meloxicam) |
| Метронидазол (Metronidazole) |
| Мизопростол (Misoprostol) |
| Напроксен (Naproxen) |
| Натрия алгинат (Sodium alginate) |
| Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate) |
| Нимесулид (Nimesulide) |
| Омепразол (Omeprazole) |
| Пантопразол (Pantoprazole) |
| Пироксикам (Piroxicam) |
| Ранитидин (Ranitidine) |
| Тикагрелор (Ticagrelor) |
| Фамотидин (Famotidine) |
| Целекоксиб (Celecoxib) |
| Эторикоксиб (Etorikoksib) |
Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении
Лечение (амбулатория)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ
Немедикаментозное лечение: режим, диета (табл.5):
| Исключаются | Разрешаются |
|
|
Рекомендуются:
- полноценное и разнообразное питание;
- режим дробный, до 6 раз в сутки, малыми порциями;
- ограничение стимуляторов желудочной секреции
- ограничесние продуктов длительно задерживающихся в желудке;
- исключение горячих и холодных блюд;
- пища должна быть жидкой, кашицеобразной и плотной консистенции
- пища должна быть в вареном и протертом виде.
При лечении НПВП-ИГП рекомендовано: ингибиторы протонной помпы (ИПП), блокаторы Н 2 -рецепторов гистамина (БН 2 РГ), аналоги простагландина Е2 (УД А) .
Для лечения и профилактики НПВП-ИГП препаратами выбора являются ИПП ( омепразол , лансопразол , эзомепразол ) . Частота развития язв, множественных эрозий и рефлюкс-эзофагита на фоне приема пантопразола ниже, чем на фоне приема мизопростола (р=0,005) . У больных, получавших НПВП и имеющих в анамнезе ЯЖ, частота рецидивов значительно меньше у получавших лансопразол, по сравнению с больными, не получавших ИПП (р=0,008) . Назначение омепразола снижает желудочно-кишечные симптомы и оказывает лучшую эффективность при лечении НПВП-ИГП (УД А). Поэтому, нет большой разницы в эффективности между различными ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол эзомепразол). Все доступные ИПП в рекомендуемых дозах имеют одинаковую эффективность.
У пациентов с ИБС, принимающих НДА и клопидогрел, рекомендуется БН 2 РГ в качестве альтернативной терапии ИПП. Использование этих препаратов подавляет выработку желудочной кислоты на 37-68% в течение 24 часов . Несмотря на предпочтительные рекомендации применения ИПП в предотвращении НДА-связанных ЖКК , убедительно доказано, что БН 2 РГ являются безопасными и эффективными даже в высоких дозах для лечения и профилактики НПВП-ИШГП (УД А).
Высокая эффективность БН 2 РГ фамотидина при лечении и профилактике НПВП-ИГП. Фамотидин снижает частоту и достоверно снижает выраженность как болевых симптомов диспепсии, уменьшает частоту НПВП-ИГ УД А.
БН 2 РГ в значительной степени не связаны с побочными действиями, которые имеются у ИПП - повышенным риском переломов ,
развития пневмонии и колита C
.
difficile
.
Лечение с применением ИПП или БН 2 РГ должна продолжаться от 4 до 8 недель. Отмена НПВП без адекватного лечения у 60% пациентов не приводит к заживлению язв и эрозий в течение ближайших 3-х месяцев
.
Аналог простагландина (ПГ) мизопростол , стимулируя секрецию слизи, бикарбоната и стабилизируя барьерную функцию защищает СО ГДЗ, уменьшает частоту НПВП-ИГП примерно на 40% (УД В). Однако, из-за плохой переносится, возникновения частой диареи и болей в животе, высокой стоимости, в клинической практике эти препараты не нашли широкого применения .
Эрадикационная терапия. Синергическое повреждающее действие НПВП и НДА и инфекция H.рylori на СО ГДЗ признано . Согласно рекомендациям Европейской рабочей группы «Маастрихт-5» (2015 г) H .р ylori рассматривается как независимый фактор риска развития НПВП-ИГП. С целью снижения риска ЭЯП СО ГДЗ, ассоциированных с приемом НПВП и НДА, до начала лечения НПВП, рекомендуется провести эрадикационную терапию (УД А ):
- Терапия первой линия (14 дней):
- 3-х компонентная схема: [ИПП 40 мг + амоксициллин 1000 мг + кларитромицин 500 мг] х 2 раза в сутки;
- квадротерапия без висмута: [ИПП 40 мг + амоксициллин 1000 мг + кларитромицин 500 мг + нитромидазол 500 мг] х 2 раза в сутки.
- Терапия второй линии (14 дней):
- 3-х компонентная схема: [ИПП 40 мг + амоксициллин 1000 мг + фторхинолон 500 мг] х 2 раза в день.
- назначение двойной дозы ИПП 2 раза в день.
- увеличение продолжительности тройной терапии с 7 до 10-14 дней.
При развитии ЖКК антисекреторная терапия является важной частью консервативной тактики, так как при ее использовании снижается смертность . В первые трое суток проводятся внутривенные инфузии стандартной или удвоенной дозы ИПП. С четвертых суток переходят на назначение ИПП внутрь в стандартной дозе. эффективность БН 2 РГ и ИПП одинаковая для лечения и/или предупреждения повторного ЖКК у постоянных потребителей НДА или НПВП, имеющих высокий риск осложнений . Достичь снижения внутрижелудочного рН можно только при внутривенном введении достаточно больших доз ИПП или БН 2 РГ . Рекомендуется временное прерывание антикоагулянтной терапии, введение свежезамороженной плазмы, витамина K у всех пациентов с ЖКК (УД А).
Дополнительные лекарственные средства
В качестве дополнительных лекарственных средств
при НПВП-ИГП применяются невсасывающиеся алюминиево-магниевые антациды. Препараты этих групп рекомендуются применять больными только в качестве симптоматической терапии для устранения или уменьшения изжоги (УД С).
Перечень основных и дополнительных ЛС рекомендованные для лечения НПВП-ИГП представлен в таблице 6 и 7 (соответственно).
Таблица 6. Перечень основных лекарственных средств рекомендованные для лечения НПВП-ИГП
| №/№ | Международное непатентованное название (МНН) | Форма выпуска |
Способ введения |
Разовая доза |
Крат-ность приема | Длитель-ность лечения | УД |
| Лекарственная группа - Ингибиторы протонной помпы | |||||||
|
1 |
Омепразол |
-Капсулы (в т.ч. кишечнорастворимые, с пролонгированным высвобождением) - 10 мг, 20 мг, 40 мг -Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг. |
Перорально | 20 мг |
2 раза в сутки 1-2 раза в сутки |
4-8 недель 3-4 дня |
|
|
2 |
Лансопразол |
-Капсулы (в т.ч. с модифицированным высвобождением) 15 мг и 30 мг | Перорально | 15 мг | 2 раза в сутки | 4-8 недель |
А |
|
3 |
Пантопразол |
-Таблетки, покрытые оболочкой (в т.ч. кишечнорастворимой) с отложенным высвобождением 20мг и 40 мг
-Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 40 мг |
Перорально Для приготовления раствора для внутривенного введения |
20 мг 40 мг |
2 раза в сутки. 1 раз в сутки |
4-8 недель 3-4 дня |
|
| Лекарственная группа - Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов | |||||||
| 4 | Фамотидин |
-Таблетки, покрытые оболочкой (в т.ч. пленочной) 20 мг и 40 мг -Лиофилизированный порошок 20 мг |
Перорально Для приготовления раствора для внутривенного введения |
20 мг 20-40 мг |
2 раза в сутки. 1 раз в сутки |
4-8 недель 4-5 дней |
|
| 5 | Ранитидин | -Таблетки, покрытые оболочкой (в т.ч. пленочной) 150мг и 300мг | Перорально | 150 мг | 2 раза в сутки | 4-8 недель | А |
| №/№ | МНН | Форма выпуска |
Способ введения |
Разовая доза |
Крат-ность приема | Длитель-ность лечения | УД |
| Лекарственная группа - Противомикробные препараты (при синергическом воздействии НПВП ин инфекции H.pylori) | |||||||
| 6 | Амоксициллин | Таблетки, в т.ч. покрытые оболочкой, диспергируемые; капсулы 500мг, 1000мг | Перорально | 1000 мг | 2 раза в сутки | 14 дней | А |
| 7 | Кларитромицин | Таблетки, в т.ч. с модифицируемым высвобождением 500мг | Перорально | 500 мг | 2 раза в сутки | 14 дней | А |
| 7 | Метронидозол | Таблетки 250 мг | Перорально | 250 мг | 4 раза в сутки | 14 дней | А |
| 9 |
Левофлоксацин* |
Таблетки, покрытые оболочкой 500мг | Перорально | 500 мг | 2 раза в сутки | 14 дней | С |
| Примечание: * (только при подтвержденной устойчивости к другим противомикробным препаратам) | |||||||
Таблица 7. Перечень дополнительных лекарственных средств рекомендованные для лечения НПВП-ИГП
| №/№ |
МНН |
Форма выпуска |
Способ введения |
Разовая доза |
Крат-ность приема |
Длитель-ность лечения |
УД |
| Лекарственная группа - антациды | |||||||
| 1 | Магния гидроксид и алюминия гидроксид |
Таблетки, в т.ч. жевательные |
Перорально |
1-2 таб 1 дес.ложка |
только при изжоге | по требованию |
С |
| 2 | Кальция карбонат + натрия гидрокарбонат + натрия альгинат |
Таблетки жевательные Суспензия для приема внутрь |
Перорально |
1-2 таб 1 дес.ложка |
только при изжоге | по требованию | С |
Хирургическое вмешательство: нет.
Дальнейшее ведение
Опираясь на клинические и эпидемиологические исследования, для больных с НПВП-ИГП, международные эксперты утвердили тактику ведения, обладающей максимальной степенью достоверности (УД А)
:
- рассматривать возможность назначения НПВП только тогда, когда это необходимо, с учетом возраста, наличия в анамнезе ЯЖ, ЖКК;
- при длительном применении НПВП пациентам рекомендуется проведение эндоскопического контроля 1 раз в год;
- при наличии симптомов желудочной диспепсии и/или абдоминальных болей, проводить ЭГДС и лабораторные анализы до лечения и через 3 месяца после начала приема НПВП.
- при р евматологических и неврологических заболеваниях назначаются НПВП, несмотря на различные осложнения со стороны ЖКТ . Все НПВП неодинаково подавляют активность обеих изоформ ЦОГ, поэтому, селективность определяет их безопасность (табл.9).
Установлено, что относительный риск возникновения НПВП-ИГП при приеме ибупрофена составляет 1,19, пироксикама - 1,66, диклофенака 1,73, напроксена - 1,83. К селективным ингибиторам ЦОГ-2, не относящиеся к коксибам, относят мелоксикам, этодолак, нимесулид, которые реже вызывают ЭЯП СО ГДЗ, чем пироксикам и напроксен . Поэтому, консенсус Американского колледжа гастроэнтерологии, рекомендует использовать неселективные НПВП у пациентов с низким риском, а ингибиторы ЦОГ-2 - у пациентов с высоким риском поражения ЖКТ. Если возникают проблемы при лечении неселективными НПВП, их можно заменить на ингибитор ЦОГ-2 .
При невозможности отмены НПВП одновременно с назначается омепразол по 20 мг 2 раза в день или ланзопразол 30 мг 2 раза в день; или фамотидин по 20 мг 2 раза в день или ранитидин 150 мг 2 раза в день; или мизопростол по 200 мкг 4 раза в день. Лечение продолжается 4-8 недель (УД А) .
Пациентам с НПВП-ИГП, которые должны возобновить прием НПВП, рекомендуется назначать ежедневный прием ИПП вместе с ЦОГ-2. У пациентов с кровоточащими язвами, связанных с НДА, также должна быть обеспечена долгосрочная ежедневная терапия ИПП (УД А)
.
- при кардиоваскулярных заболеваниях
(ИБС, АГ), после реваскуляризации миокарда, при цереброваскулярных заболеваниях, НДА важны для лечения и предупреждения тромботических осложнений . Однако, даже кишечно-растворимые формы АСК (Ацетилсалициловая кислота) или буферные гастропротективные формы АСК (Ацетилсалициловая кислота с гидроксидом Mg), не исключают возможность НПВП-ИГП .
Поэтому, у больных ИБС, принимающих длительное время НДА с клопидогрелем (или тикагрелор), при наличии ЭЯП СО ГДЗ (УД А
),
рекомендуется:
- решить вопрос о возможности отмены препаратов АСК;
- при невозможности отмены АСК, стандартная суточная доза ИПП удваивается, при этом рекомендуется пантопразол 40 мг 2 раза в день, который имеет низкое сродство к системе цитохрома Р450 ;
- при наличии неотложных показаний к стентированию или аортокорнонарному шунтированию, необходимо через 2 недели повторить ЭГДС и, при отсутствии ЭЯП приступить к инвазивному восстановление коронарного кровотока ;
- биопсия СО ГДЗ противопоказана при гипокоагуляции у больных ИБС, получающих НДА в составе ААТ ;
- в послеоперационном периоде больным ИБС, получающих ААТ более 1 года, рекомендуются профилактические курсы приема пантопразола (20 мг/сут) по 2 недели каждый квартал .
- Купирование клинических симптомов диспепсии,
- улучшение качества жизни больных,
- исчезновение эндоскопических признаков воспаления,
- регенерация эрозивно-язвенных повреждений СО ГДЗ,
- элиминация H.pylori;
Госпитализация
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Показания для плановой госпитализации: нет
Показания для экстренной госпитализации:
Экстренная госпитализация проводится больным НПВП-ИГП с осложненными формами ЭЯП СО ГДЗ:
- желудочно-кишечное кровотечение;
- перфорация;
- декомпенсированный пилоростеноз;
- пенетрация.
Операции выполняются в соответствии с действующими протоколами.
Информация
Источники и литература
- Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2018
- 1. Roth S. Coming to terms with nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. // Drugs. 2012;72(7): 873-879. 2. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в клинической практике /Под ред. Каратеева А. Е. и др. //Современная ревматология. 2015.-№1.- С. 4–23. 3. Roth SH. Conspectus: Rheumatic therapeutics today. // Compr Ther. 1986 Sep;12(9):3-9. 4. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents //J.Am.Coll.Cardiol.2008;52;1502-1517. 5. Калягин А.Н. Классификация НПВП-гастропатий. //Материалы Восьмой Российской Гастроэнтерологической Недели, 18-21 ноября 2002 г, Москва. //Приложение №17 к Российскому журналу гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. – Том XII, №5. – С. 27. 6. Щербатых Е.В., Калягин А.Н., Щербатых А.В. НПВП ассоциированная патология органов пищеварения. //Сибирский медицинский журнал. - 2007. - №7. - С.223-227 7. Козлова Н.М.. Мадаев В.В.. Петрунько И.Л. Воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта (патогенез, клиника, диагностика, лечение) // Пособие для врачей. Иркутск 2012. – 88 с. 8. Пахомова И.Г., Белоусова Л.Н. Поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Эффективная фармакотерапия. Неврология. 2014. № 5. С. 49. 9. Rostom A., Muir K., Dube C. et al. Prevention of NSAID-related upper gastrointestinal toxicity: a meta-analysis of traditional NSAIDs with gastroprotection and COX-2 inhibitors //Drug Healthc Patient Saf. 2009;15:47–71. 10. Lanza F.L., Chan F.K., Quigley E.M Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. //Am.J.Gastroenterol. 2009;104(3):728-38. 11. Зборовская И.А. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами клиническое значение, лечение, профилактика (Методическое пособие для практических врачей). - Волгоград, 2005. – 16 с. 12. Chi TY1, Zhu HM, Zhang M. Risk factors associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)-inducedgastrointestinal bleeding resulting on people over 60 years old in Beijing. Medicine (Baltimore). 2018 May;97(18):e0665. 13. Kok Ann Gwee,1 Vernadine Goh,2 Graca Lima,3 and Sajita Setia 4 Coprescribing proton-pump inhibitors with nonsteroidal anti-inflammatory drugs: risks versus benefits //J Pain Res. 2018; 11: 361–374. 14. Трухан И. Выбор нестероидного противовоспалительного препарата с позиций профилактики НПВП-гастропатии и лекарственной безопасности // Consilium Medicum. 2014. № 8. С. 14–19. 15. Iwamoto J., Saito Y., Honda A., Matsuzaki Y. Clinical features of gastroduodenal injury associated with long-term low-dose aspirin therapy. // World J Gastroenterol. 2013;19(11):1673-1682. 16. Поражения органов пищеварения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / под общ. ред. А.В. Шаброва, Ю.П. Успенского. СПб.: ИнформМед, 2013. 284 с. 17. Wallace John L.. Prostaglandins, NSAIDs, and Gastric Mucosal Protection: Why Doesn"t the Stomach Digest Itself? //Physiological Reviews Published. 2008 Vol. 88 no. 4, 1547-1565 18. Lanza F.L. Endoscopic studies of gastric and duodenal injury after the use of ibuprofen, aspirin and other NSAIDs // Am.J.Med.1984;7:19–24. 19. Roth S.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy: new avenues for safety // Clin.Interv.Aging. 2011; 6: 125-131. 20. Malfertheiner P., Megraud F., O"Morain C.A. European Helicobacter and Microbiota Study Group and Consensus panel. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report.// Gut. 2017; 66(1):6-30. 21. Балукова Е.В.НПВП-индуцированная гастропатия: от понимания механизмов развития к разработке стратегии профилактики и лечения // «Русс.мед.ж» №10 от 30.05.2017 стр. 697-702 22. Евсютина Ю.В. ,Трухманов А.С. Гастропатия, индуцированная НПВП, – современные представления о механизмах развития, лечении и профилактике //РМЖ «Медицинское обозрение». – 2014. -№31. С.-2214. 23. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Маев И.В., Баранская Е.К., Трухманов А.С., Лапина Т.Л. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению эрозивноязвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами //Росс.ж.гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014.-№6.-С.89-94 24. Mo C., Sun G., Wang Y.Z. et al. PPI versus Histamine H2 Receptor Antagonists for Prevention of Upper Gastrointestinal Injury Associated with Low-Dose Aspirin:Systematic Review and Meta-analysis. //PLoS One. 2015;10(7): e0131558. 25. Stupnicki T., Dietrich K., Gonzalez-Carro P. et al. Efficacy and tolerability of pantoprazole compared with misoprostol for the prevention of NSAID-related gastrointestinal lesions and symptoms in rheumatic patients //Digestion. 2003;68(4):198–220. 26. Lai K., Lam S., Chu K. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complication from long-term low-dose aspirin use //N.Engl.J.Med.2002;346: 2033–2038. 27. Tamura A., Murakami K., Kadota J. Prevalence of gastroduodenal ulcers/erosions in patients taking low-dose aspirin with either 15 mg/day of lansoprazole or 40 mg/day of famotidine: the OITA-GF study 2. // BMC Res Notes. 2013;6:116. 28. Scally B1, Emberson JR2, Spata E2, Reith C3, Davies K3, Halls H3, Holland L3, Wilson K3, Bhala N4, Hawkey C5, Hochberg M6, Hunt R7, Laine L8, Lanas A9, Patrono C10, Baigent C11.Effects of gastroprotectant drugs for the prevention and treatment of peptic ulcer disease and its complications: a meta-analysis of randomised trials. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Apr;3(4):231-241. 29. Chan F.K., Kyaw M., Tanigawa T. et al. Similar Efficacy of Proton-Pump Inhibitors vs H2-Receptor Antagonists in Reducing Risk of Upper Gastrointestinal Bleeding or Ulcers in High-Risk Users of Low-Dose Aspirin. Gastroenterology. 2017; 152 (1): 105-110 30. Abraham N.S., Hlatky M.A., Antman E.M., Bhatt D.L., Bjorkman D.J., Clark C.B., Furberg C.D., Johnson D.A., Kahi C.J., Laine L., Mahaffey K.W., Quigley E.M., Scheiman J., Sperling L.S., Tomaselli G.F. ACCF/ACG/AHA. ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. Am J Gastroenterol. 2010;15:2533–2549. 31. Koch M., Dezi A., Ferrario F., Capurso I. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal mucosal injury. A meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Arch Intern Med. 1996;15:2321–2332. 32. Szabó I.L., Mátics R., Hegyi P., Garami A., Illés A., Sarlós P., Bajor J., Szűcs A., Mosztbacher D., Márta K., Szemes K., Csekő K., Kővári B., Rumbus Z., Vincze Á. PPIs Prevent Aspirin-Induced Gastrointestinal Bleeding Better than H2RAs. A Systematic Review and Meta-analysis // J Gastrointestin Liver Dis. 2017, 26 (4): 395-402. 33. Chen W.C., Li Y.D., Chiang P.H., Tsay F.W., Chan H.H., Tsai W.L., Tsai T.J., Wang E.M., Lai K.H. Comparison of proton pump inhibitor and histamine-2 receptor antagonist in the prevention of recurrent peptic ulcers/erosions in long-term low-dose aspirin users: a retrospective cohort study. //Biomed Res Int. 2014; 2014:693567. 34. Tuskey A., Peura D. The use of H2 antagonists in treating and preventing NSAID-induced mucosal damage // Arthritis Res. Ther. 2013;15(Suppl. 3):S6. 35. Rostom A, Dube C, Wells G, Tugwell P, Welch V, Jolicoeur E, McGowan J. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. // Cochrane Database Syst Rev. 2002;15:CD002296. 36. Liu J, Sun D, He J, Yang C, Hu T, Zhang L, Cao H, Tong AP, Song X, Xie Y, He G, Guo G, Luo Y, Cheng P, Zheng Y.Gastroprotective effects of several H2RAs on ibuprofen-induced gastric ulcer in rats. Life Sci. 2016 Mar 15;149:65-71. 37. Лазебник Л. Б., Дроздов В. Н., Ким В. А. Эффективность фамотидина в профилактике НПВП-гастропатий результаты российского многоцентрового исследования заслон-i (защита слизистой оболочки желудка от нестероидных противовоспалительных препаратов). Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009.-№2. – с.3-9 38. Eom C.S., Park S.M., Myung S.K., Yun J.M., Ahn J.S. Use of acid-suppressive drugs and risk of fracture: a meta-analysis of observational studies. // Ann Fam Med. 2011;15:257–267. 39. Rodriguez L.A, Ruigomez A., Wallander M.A., Johansson S. Acid-suppressive drugs and community-acquired pneumonia. // Epidemiology. 2009;15:800–806 40. Jayatilaka S., Shakov R., Eddi R., Bakaj G., Baddoura W.J., DeBari V.A. Clostridium difficile infection in an urban medical center: five-year analysis of infection rates among adult admissions and association with the use of proton pump inhibitors. //Ann Clin Lab Sci. 2007;15:241–247. 41. Lems WF1, Kuipers EJ.. //Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154(45):A2663. 42. Wen L. Upper Gastrointestinal Complications and Cardiovascular/ Gastrointestinal Risk Calculator in Patients with Myocardial Infarction Treated with Aspirin // Chin Med J (Engl). 2017;130(16):1909-1913. 43. Gralnek I.M., Dumonceau J.M., Kuipers E.J. et al. Diagnosis and management of nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. //Endoscopy. 2015;47:a1–a46. 44. Карасёва Г.А. НПВП-индуцированная гастропатия: от понимания механизмов развития к разработке стратегии профилактики и лечения //Медицинские новости. – 2012. – №8. – С. 21-26. 45. Tsai YW, Wen YW, Huang WF, Chen PF, Kuo KN, Hsiao FY. Cardiovascular and gastrointestinal events of three antiplatelet therapies: clopidogrel, clopidogrel plus proton-pump inhibitors, and aspirin plus proton-pump inhibitors in patients with previous gastrointestinal bleeding.//J Gastroenterol. 2011 Jan;46(1):39-45. 46. Lanas Á. Advances in gastrointestinal bleeding. // Gastroenterol Hepatol. 2016 Sep;39 Suppl 1:53-61. 47. Radaelli F., Paggi S., Terruzzi V. et al. Management of warfarin-associated coagulopathy in patients with acute gastrointestinal bleeding: a cross-sectional physician survey of current practice. //Dig Liver Dis. 2011;43:444–447. 48. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Роль и место антацидов в современных алгоритмах терапии кислотозависимых заболеваний //Фарматека. - 2013. - № 2. - С. 66–72. 49. Wongrakpanich S.,Wongrakpanich A., Melhado K., Rangaswam J. A Comprehensive Review of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Use in The Elderly //Aging Dis. 2018; 9(1): 143–150. 50. Hunt R., B Lazebnik L., C Marakhouski Y., Manuc M., Gn R., S Aye K., S Bordin D., V Bakulina N., S Iskakov B., A Khamraev A., M Stepanov Y., Ally R., Garg A. International Consensus on Guiding Recommendations for Management of Patients with Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Induced Gastropathy-ICON-G. //Euroasian J Hepatogastroenterol. 2018 Jul-Dec;8(2):148-160. 51. Chan FKL1, Ching JYL2, Tse YK2, Lam K2, Wong GLH2, Ng SC2, Lee V3, Au KWL4, Cheong PK2, Suen BY4, Chan H2, Kee KM2, Lo A2, Wong VWS2, Wu JCY2, Kyaw MH2. Gastrointestinal safety of celecoxib versus naproxen in patients with cardiothrombotic diseases and arthritis after upper gastrointestinal bleeding (CONCERN): an industry-independent, double-blind, double-dummy, randomised trial. Lancet. 2017 Jun 17;389(10087):2375-2382. 52. Лазебник Л.Б. , Ткаченко Е.В., Абдулхаков Р.А., Бордин Д.С., Гриневич В.Б., Минушкин О.Н., Пасечников В.Д., Радченко В.Г., Рустамов М.Н., Сайфутдинов Р.Г., Самсонов А.А.,Сарсенбаева А.С., Ситкин С.И., Старостин Б.Д.. Яковенко Э.П. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний. Хронический гастрит //Вестник практического врача. Спецвыпуск. – 2013. - №3. С. 12-14.] 53. Fletcher E.H., Johnston D.E., Fisher C.R., et al. Systematic review: Helicobacter pylori and the risk of upper gastrointestinal bleeding risk in patients taking aspirin. //Aliment Pharmacol. Ther. 2010;32:831–39. 54. Freedberg DE, Kim LS, Yang YX. The risks and benefits of long-term use of proton pump inhibitors: expert review and best practice advice from the American Gastroenterological Association. // Gastroenterology. 2017;152(4):706–715. 55. Laine L, Jensen DM. Management of patients with ulcer bleeding. //Am J Gastroenterol. 2012;107(3):345–361. 56. Takeuchi К. Pathogenesis of NSAID-induced gastric damage: Importance of cyclooxygenase inhibition and gastric hypermotility //World J Gastroenterol.2012; 18:2147–2160. 57. Inger L. Meek, Mart A.F.J. van de Laar, and Harald E. Vonkeman* Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: An Overview of Cardiovascular Risks //Pharmaceuticals (Basel). 2010 Jul; 3(7): 2146–2162. 58. Xue W.Q., Cai Y.X., Liu J., Zhang B. Acute -elevation Myocardial Infarction after Upper Gastrointestinal Bleeding: A Clinical Dilemma of Antiplatelet Therapy. //Chin Med J (Engl). 2018 Feb 5;131(3):370-371. 59. Valkhoff V.E., Sturkenboom M.C., Kuipers E.J. Risk factors for gastrointestinal bleeding associated with low-dose aspirin. //Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2012;26 (2):125-40. 60. Beales I. Recent advances in the management of peptic ulcer bleeding. F1000Res. 2017 Sep 27;6:1763. 61. Zullo A., Hassan C., Radaelli F. Gastrointestinal endoscopy in patients on anticoagulant therapy and antiplatelet agents. Ann Gastroenterol. 2017;30(1):7-14. 62. Zingler G., Hermann B., Fischer T., Herdegen T. Cardiovascular adverse events by non-steroidal anti-inflammatory drugs: when the benefits outweigh the risks. //Expert Rev Clin Pharmacol. 2016;8:1-14. 63. Chen Mo., Gang Sun., Ming-Liang Lu. Et al. Proton pump inhibitors in prevention of low-dose aspirin-associated upper gastrointestinal injuries //World J Gastroenterol. 2015;21(17): 5382-92. 64. Scheiman J.M., Hindley C.E. Strategies to optimize treatment with NSAIDs in patients at risk for gastrointestinal and cardiovascular adverse events //Clin Ther. 2010;32(4):667-77.
Информация
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА
Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:
- Искаков Бауржан Самикович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней №2 АО «Национальный медицинский университет», заместитель Председателя Национальной Ассоциации гастроэнтерологов Республики Казахстан, врач терапевт высшей квалификационной категории.
- Бектаева Роза Рахимовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой гастроэнтерологии и нутрицологии НАО «Медицинский университет Астана», Председатель Национальной Ассоциации гастроэнтерологов Республики Казахстан, врач терапевт высшей квалификационной категории;
- Алдашева Жанна Ахметовна - кандидат медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой гастроэнтерологии, нутрицологии с курсом геронтологии
- Алдиярова Малика Абдулжаппаровна - кандидат медицинских наук, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней и сестринского дела НУО «Казахстанско-Российский медицинский университет», врач гастроэнтеролог высшей квалификационной категории; АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования»;
- Макалкина Лариса Геннадиевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии интернатуры НАО «Медицинский университет Астана».
Указание на отсутствие конфликта интересов:
нет.
Рецензенты:
- Шипулин Вадим Петрович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренней медицины №1 Национального медицинского университета им.А.А.Богомольца, г. Киев, Украина;
- Бимбетов Бахытжан Рыскулович - доктор медицинских наук, профессор, гепатолог РГП на ПХВ «Медицинский центр Управления делами Президента Республика Казахстан».
пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности
Прикреплённые файлы
Внимание!
- Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
- Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
- Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
- Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
- Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
Описание:
Термин "НПВП-гастропатии" был предложен в 1986 г. для того, чтобы отличить специфическое поражение слизистой оболочки желудка, возникающее при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни. НПВП-гастропатия может проявляться не только диспепсией и болевыми симптомами, но и скрытыми, потенциально смертельными явлениями – перфорациями, язвами, кровотечениями. В отличие от классической язвенной болезни НПВП-гастропатия чаще поражает не двенадцатиперстную кишку, а верхний отдел желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и обычно развивается у пожилых, а не у молодых больных. При гастроскопии выявляются эритемы, диффузные эрозии и микрокровотечения, а также кратерообразные язвы.
Симптомы:
Клиническая картина при НПВП-индуцированных гастропатиях характеризуется дисбалансом между симптоматикой и выраженностью эндоскопических изменений. Так, у ряда пациентов, отмечающих боли или чувство тяжести в эпигастральной области, тошноту, иногда рвоту, изжогу и другие диспепсические расстройства, при эндоскопическом исследовании выявляются минимальные изменения слизистой оболочки. Напротив, при наличии множественных эрозий и язв желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки часто НПВП-гастропатии протекают бессимптомно, в связи с чем возникает риск развития таких серьезных осложнений, как кровотечение и перфорация, нередко ведущих к летальному исходу. У любого пациента, принимающего НПВП, могут развиться гастродуоденальные осложнения. Наличие жалоб со стороны ЖКТ не всегда позволяет говорить о развитии эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки. Примерно у 30–40% больных, получающих длительную (более 6 нед) терапию НПВП, отмечаются симптомы , которые не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом обследовании: до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб и, наоборот, до 50% пациентов с диспепсией имеют нормальную слизистую оболочку.
Причины возникновения:
У любого пациента, принимающего НПВП, могут развиться гастродуоденальные осложнения. Наличие жалоб со стороны ЖКТ не всегда позволяет говорить о развитии эрозивно-язвенных изменений слизистой. Примерно у 30 – 40% больных, получающих длительную (более 6 нед) терапию НПВП, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом обследовании: до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб и, наоборот, до 50% пациентов с диспепсией имеют нормальную слизистую оболочку.
Существует несколько факторов, которые увеличивают риск развития желудочных язв и их осложнений при назначении НПВП. К ним относятся: возраст старше 65 лет; язвенная болезнь в анамнезе; большие дозы и/или одновременный прием нескольких НПВП; сопутствующая терапия глюкокортикостероидами (ГКС); продолжительность терапии; наличие заболевания, требующего длительного приема НПВП; женский пол; курение; прием алкоголя; наличие H. pylori.
Женский пол является одним из факторов риска, так как была обнаружена повышенная чувствительность женщин к НПВП. Высокий риск развития осложнений у женщин может быть также связан с увеличенным, но не всегда оправданным употреблением НПВП (головные боли, и т.д.).
При сочетанном приеме НПВП и ГКС риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ возрастает в 10 раз. Увеличение риска развития осложнений можно объяснить системным действием ГКС: блокируя фермент фосфолипазу А2, они тормозят высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, что ведет к уменьшению образования простагландинов.
Доза и продолжительность приема НПВП являются одними из определяющих факторов риска развития гастродуоденальных язв и их осложнений. Высокий риск возникновения язвы отмечается при продолжительной терапии, но максимален в первый месяц приема препарата. Снижение риска в дальнейшем объясняется, по-видимому, адаптационными механизмами, благодаря которым гастродуоденальная слизистая приобретает способность противостоять повреждающему действию НПВП. К сожалению, механизмы адаптации до конца не изучены, возможно, они связаны с увеличением скорости выработки слизи и появлением популяции молодых эпителиальных клеток.
Любой НПВП может вызвать повреждение слизистой, однако относительный риск развития осложнений в разных группах препаратов варьирует. По данным некоторых авторов, наиболее высок риск осложнений при приеме пироксикама и последовательно снижается для индометацина, напроксена, ибупрофена. При сочетанном применении различных групп НПВП их побочные эффекты суммируются.
Доза принимаемого препарата также играет не последнюю роль в развитии НПВП-индуцированных гастропатий. Так, при превышении обычной суточной дозы риск развития осложнений возрастает в 4 раза.
Лечение:
Для лечения назначают:
В настоящее время для предотвращения и лечения НПВП-индуцированных гастропатий применяются три группы препаратов: блокаторы Н2-рецепторов второго (ранитидин) и третьего (фамотидин) поколений (1-я группа); блокаторы Н+, К+-АТФазы (омепразол и др.; 2-я группа); синтетический аналог простагландинов Е1 мизопростол.
Обоснованием для назначения препаратов, блокирующих выработку соляной кислоты (1 и 2-я группы), является, во-первых, снижение обратной диффузии Н+ и их повреждающего действия на слизистую оболочку, во-вторых, снижение активности пепсина или его инактивация при повышении интрагастрального рН до 4,0 и выше, что приводит к снижению агрессивного действия желудочного сока. В-третьих, при высоком внутрижелудочном рН резко уменьшается диффузия НПВП в слизистую оболочку, а следовательно, и их повреждающее действие.
Таким образом, длительная супрессия кислотной продукции желудка с поддержанием интрагастрального рН выше 4,0 и особенно на уровне 6,0 является одной из главных задач при лечении НПВП-индуцированных гастропатий. Установлено, что подавление кислотной продукции приводит к рубцеванию язв и эпителизации эрозий даже при продолжающемся приеме НПВП, что особенно важно для больных с ревматическими заболеваниями, которые вынуждены принимать их годами.
Эффективность мизопростола в лечении гастропатий ниже, чем блокаторов Н2-рецепторов и протонной помпы. Однако основным препаратом для профилактики НПВП-индуцированных гастро- и дуоденопатий считается мизопоростол – синтетический аналог простагландина Е1. Кроме того, мизопростол уменьшает риск развития тяжелых осложнений у больных, принимающих НПВП и входящих в группу риска.
При обнаружении у больных с НПВП-индуцированными гастро- и дуоденопатиями в слизистой антрального отдела инфекции H. pylori целесообразно дополнительное назначение антибактериальных препаратов.
Уважаемые коллеги!
На свидетельстве участника семинара, который будет сгенерирован в случае успешного выполнения Вами тестового задания, будет указана календарная дата Вашего он-лайн участия в семинаре.
Семинар "НЕСТЕРОИДНАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ГАСТРОПАТИЯ, ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ."
Проводит: Республиканский Медицинский Университет
Дата проведения: с 01.06.2015 по 01.06.2016
ТЕРМИНОЛОГИЯ И НОМЕНКЛАТУРА.
ТЕРМИНОЛОГИЯ. Термин нестероидная противовоспалительная гастропатия (НПВП-гастропатия, NSAID-gastropath) предложенный в 1986 году S. H. Roth, которым принято обозначать эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Согласно МКБ-10 диагноз следует формулировать следующим образом, например, «НПВС-гастропатия: язва желудка, осложненная кровотечением» или другая эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны (Y 45.8, K 25, K 92).
Определение. НПВП- индуцированная гастропатия – это собирательное понятие, включающее язвы и эрозии слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и особую форму гастрита – «химический», в соответствии с Сиднейской классификацией, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов и имеющие характерную клинико-эндоскопическую картину, проявляющуюся повреждением слизистой оболочки желудка и/или 12-ти перстной кишки с развитием эрозий, язв и угрожающих жизни осложнений (кровотечения, перфорации). Установлено, что около половины угрожающих жизни желудочно-кишечных кровотечений спровоцировано приемом НПВП.
КЛАССИФИКАЦИЯ НПВП- ИНДУЦИРОВАННЫХ ГАСТРОПАТИЙ
Единой общепринятой классификации НПВП- индуцированных гастропатий нет. Прием НПВП оказывает влияние на все отделы желудочно-кишечного тракта, вызывая широкий спектр нарушений. Наиболее известной патологией, ассоциированной с приемом НПВП, являются НПВС-индуцированные гастропатии. Этим термином описывается выявляемое при эндоскопическом исследовании повреждение слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта с формированием эрозий и язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, и развитием угрожающих жизни пациента осложнений – желудочно-кишечного кровотечения, перфорации язв, нарушения проходимости ЖКТ.
Наиболее известной классификацией эрозивно-язвенных изменений, возникающих у пациентов, принимающих НПВП, является классификация Lanza (1993 г.), основанная на балльной оценке патологии, выявляемой при эндоскопическом исследовании – от единичных геморрагий до осложненных язв, и позволяющая унифицировать данные эзогастродуоденоскопии (ЭГДС).
Эндоскопическая классификация по шкале Lanza для оценки поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки
В зависимости от особенностей поражения и клинической симптоматики также выделяют:
- НПВП – индуцированную диспепсию
- НПВП – индуцированный эзофагит
- НПВП – индуцированную язву пищевода
- НПВП – индуцированную гастропатию
- НПВП – индуцированную эрозивную гастропатию
- НПВС – индуцированную язву желудка
- НПВП – индуцированную язву двенадцатиперстной кишки
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ЭТИОЛОГИЯ НПВС – ГАСТРОПАТИИ
Эпидемиология и этиология НПВП- индуцированной гастропатии тесно связаны с открытием и частотой применения НПВП. После выделения из коры ивы салициловой кислоты в 1829 году, началось ее применение в лечении различных заболеваний, проявляющихся болью или воспалением.В 1860 немецкий химик А.Кольбе впервые разработал метод синтеза салициловой кислоты, но она не нашла применения в медицине из-за наличия выраженных нежелательных свойств. В 1893 году Феликсом Хоффманом была открыта ацетилсалициловая кислота и запатентована фирмой «Bayer» в 1899 году под торговой маркой «аспирин».
Ацетилсалициловая кислота – первое синтетическое лекарственное вещество, которое до сих пор относится к наиболее популярным препаратам в мире. Вместе с началом клинического изучения эффективности ацетилсалициловой кислоты появились и первые упоминания о ее неблагоприятном влиянии на органы пищеварения. Douthwait A., Lintoff J. в 1938 г. впервые представили в журнале Lancet эндоскопическую картину «аспириновых» эрозий слизистой оболочки желудка. Эти данные привели к возникновению понятия НПВП–индуцированной патологии гастродуоденальной зоны и в 70-80-е годы прошлого века началось широкое изучение НПВС- гастропатий.
Нестероидные противовоспалительные препараты – наиболее часто используемые средства в лечебной практике. Ежедневно во всем мире эти препараты принимают около 30 млн человек. Ежегодное потребление населением земного шара лекарственных препаратов, содержащих, ацетилсалициловую кислоту превышает 40 млрд. таблеток. В год выписывается около 500 млн рецептов на НПВП, количество самостоятельного приема НПВП в 7 раз выше.
Такая популярность НПВП и широкое их применение во всех областях медицины обусловлена наличием у них сочетания уникальных свойств: анальгетического, противовоспалительного, жаропонижающего и дезагрегантного. Они используются для лечения заболеваний и патоло-гических состояний, связанных с наличием лихорадки, воспаления, острого и хронического болевого синдрома в неврологии, стоматологии, гинекологии, при мигрени, миалгии, невралгии, головной, зубные боли, боли при пред-менструальном синдроме и т.д. НПВП наиболее часто используются в лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата – ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, остеоартроза. В ревматологии НПВП используются длительно и в высоких дозах. По данным Американской ассоциации ревматологов при регулярном применении этих препаратов часто-та повреждений верхних отделов желудочно-кишечного тракта - эрозивно-язвенные поражения, перфорации, кровотечения может достигать 40%.
Согласно статистическим данным при длительном использовании НПВП гастро- и дуоденопатии возникают у 70% пациентов, эрозии и язвы слизистой оболочки желудка – у 10–30%. Исследование больных, длительно употреб-ляющих НПВП у которых отсутствуют жалобы, характерные для поражения желудка, при профилактическом проведении ЭГДС выявляются характерные эндоскопические признаки НПВП – индуцированной гастропатии.
НПВП-индуцированные язвы и эрозии являются одной из наиболее частых причин госпитализации больных в хирургические и гастро-энтерологические стационары Европы и США. У 1% больных, получающих длительное лечение НПВП, в течение года развиваются такие тяжелые гастро-дуоденальные осложнения как желудочное кровотечение или перфорация язвы. Эти осложнения является одной из наиболее важных причин гибели больных с ревматическим заболеваниями. Новым направлением исполь-зования НПВП является профилактика онкологических заболеваний, прежде всего аденом толстой кишки, колоректального рака, и их рецидивов.
Учитывая рост в большинстве стран мира количества лиц пожилого возраста, страдающих дегенеративными заболеваниями опорно-двигательного аппарата, а также омоложение данной патологии в результате гиподинамии, увеличения количества лиц с ожирением, а также то, что аспирин, благодаря антиагрегантным свойствам, нашел широкое применение в профилактике сосудистых катастроф, связанных с атеросклерозом, можно предположить увеличение потребления НПВП и соответственно эрозивно-язвенных поражений верхних отделов пищеварительного канала.
ПАТОГЕНЕЗ
Современные представления о патогенезе НПВП- индуцированной гастропатий базируются на циклооксигеназной (ЦОГ) концепции. В настоящее время открыты и изучены две формы ЦОГ: структурная (ЦОГ-1) и индуцированная (ЦОГ-2). Для желудочно-кишечного тракта наибольшее значение имеет функциональная активность циклической оксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1), физиологической, в норме постоянно присутствующей в тканях живого организма и обеспечивающей регуляцию функции медиаторов боли, реализации тканевого воспаления, регуляции адекватной отшнуровки тромбоцитов. Изоформа ЦОГ-2 не определяется в нормальных тканях и ее экспрессия индуцируется медиаторами воспаления (липополисахаридами, интерлейкином-1, фактором некроза опухолей альфа) из клеточных субстанций организма (макрофагов, моноцитов, эндотелиальных клеток сосудов и т.д.), что обусловливает клинические проявления воспалительных процессов – болезненность, повышение температуры тела, отечность, нарушение функции органа. Таким образом, ЦОГ-1 защищает слизистую оболочку ЖКТ, а ЦОГ-2 участвует в образовании простагландинов в очаге воспаления. Угнетение активности ЦОГ-2 определяет противовоспалительное действие НПВП.
Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы
|
Степень селективности к ЦОГ-1 или ЦОГ-2 |
Название препарата |
|
Выраженная селективность в отношении ЦОГ-1 |
Ацетилсалициловая кислота |
|
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1 |
Диклофенак |
|
Примерно равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 |
Лорноксикам |
|
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2 |
Этодолак |
|
Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2 |
Целекоксиб |
Большинство НПВП являются неселективны-ми ингибиторами фермента циклооксигеназы, подавляя действие обеих его изоформ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Циклооксигеназа отвечает за выработку простагландинов из арахидоновой кислоты, которая в свою очередь получается из фосфолипидов клеточной мембраны за счёт фермента фосфолипазы A 2. НПВП подавляют продукцию простагландинов не только в очагах воспаления, но и на системном уровне, поэтому развитие гастропатии – своеобразный запрограммированный фармакологический эффект этих препаратов. Угнетение образования эйкозаноидов – простациклина (ПГ I2), ПГ E2 и тромбоксана А2 приводит к нежелательным побочным эффектам НПВП, таким как эрозии и язвенные поражения ЖКТ, желудочные кровотечения и нарушения функций почек. Такие эйкозаноиды, как ПГ E2 и простациклин в слизистой оболочке желудка выполняют защитную, гастропротективную функцию. Они стимулируют продукцию слизи, ингибируют секрецию соляной кислоты, увеличивают секрецию защитных гидрокарбонатов и улучшают питание тканей за счет расширения сосудов и улучшения микроциркуляции. НПВП влияют на все уровни защитного кишечного барьера – преэпителиальный, эпителиальный и постэпителиальный.
В формировании НПВП-гастропатий существенное значение придается нарушению равновесия между факторами агрессии и защиты гастроинтестинальной слизистой. НПВП обладают способностью оказывать негативное действие на метаболизм слизистой оболочки пищеварительного тракта, существенно снижая ее защитные потенциал и устойчивость к повреждающему действию экзо- и эндогенных факторов агрессии. НПВП вызывают повышение проникновения ионов водорода и натрия в слизистую оболочку, что приводит к закислению подслизистого слоя желудка. Предполагается, что НПВП через провоспалительные цитокины могут вызывать апоптоз эпителиальных клеток. При применении этих препаратов поражается гидрофобный слой на поверхности слизистой оболочки желудка, обедняется состав фосфолипидов и снижается секреция компонентов желудочной слизи.
НПВП также усиливают процессы перекисного окисления липидов. Образующиеся продукты свободно-радикального окисления обусловливают поражение слизистой оболочки желудка и разрушение мукополисахаридов. Снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению синтеза слизи и бикарбонатов, являющихся основным защитным барьером слизистой оболочки желудка от агрессивных факторов желудочного сока. При приеме НПВП снижается уровень простациклина и оксида азота, что неблагоприятно сказывается на кровообращении в подслизистом слое и становит дополнительный риск повреждения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки.
Широкое применение аспирина в кардиологической практике, и особенности его антитромбоцитарного влияния, позволяет выделить повреждения слизистой оболочки желудка в отдельную группу – аспирин-индуцированных гастропатий (А-гастропатий). Основной механизм его действия обусловлен необратимым ингибированием циклооксигеназы тромбоцитов, в результате чего уменьшается синтез циклических эндоперекисей, являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов - тромбоксана А 2 . Кроме этого аспирин, а также большинство других НПВП по молекулярной структуре являются слабыми кислотами и оказывают прямой токсический эффект . Благодаря диффузии в клетки слизистой оболочки желудка они вызывают прямое повреждающее действие на внутриклеточные органеллы и разрушают эпителиоциты.
Второй механизм влияния на желудок – это системный токсический эффект. НПВП независимо от формы применения (пероральная, инъекционная, ректальная, местная) попадают в системный кровоток и ингибируют продукцию муцинов, ухудшают микроциркуляцию в слизистой оболочки, снижая ее трофические свойства, уменьшая защитные факторы слизистой оболочки пищеварительного канала.
До настоящего времени не совсем ясно значение Helicobacter pylori в патогенезе НПВП- индуцированной гастропатии. НПВП- индуцированная гастропатия может возникать как у пациентов инфицированных, так и не инфицированных Н. pylori. Существует мнение, что инфицирование Н. pylori повышает вероятность развития НПВП-индуцированных язв, эрозий. По данным рандомизированных клинических исследований, эрадикация Н. pylori перед началом приема НПВП снижает риск развития язв и эрозий, но не влияет на частоту рецидивов НПВП-индуцированных язв и желудочно-кишечных кровотечений.
КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА НПВП – ГАСТРОПАТИЙ
Клинические проявления НПВП- гастропатий включают различныесимптомы характерные для поражения органов пищеварения, возникающие на фоне приема НПВП. Клинические проявления колеблются от незначительных диспепсических жалоб до выраженных, в том числе угрожающих жизни пациента. Клиническая картина при НПВП- гастропатиях характеризуется дисбалансом между симптоматикой и выраженностью эндоскопических изменений. Часто у пациентов, отмечающих боли или чувство тяжести в эпигастральной области, тошноту, изжогу и другие диспепсические расстройства, при эндоскопическом исследовании выявляются незначительные изменения слизистой оболочки. Напротив, при бессимптомном или малосимптомном течении при эндоскопии выявляют наличие множественных эрозий и язв желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. Бессимптомное течение НПВП- индуцированной гастропатии в ряде случаев может вести к развитию таких серьезных осложнений, как кровотечение и перфорация, нередко ведущих к летальному исходу.
Для НПВП- индуцированной диспепсии характерным является комплекс субъективных симптомов, возникающих на фоне приема НПВП при отсутствии характерной эндоскопической картины повреждения слизистой оболочки желудка. Клиника диспепсического синдрома, возникающего на фоне приема НПВП, неспецифична и сходна с клиникой неязвенной диспепсии. Ее особенностью считается взаимосвязь между приемом лекарственных средств и развитием тех или иных симптомов. При НПВП-ассоциированной диспепсии больные жалуются на ощущение жжения, чувство тяжести, в эпигастральной области, возникающее в ближайшее время после приема НПВП.
НПВП- индуцированная диспепсия чаще возникает при употреблении низких доз НПВП или антиагрегантных доз аспирина при ишемической болезни сердца. Хотя диспепсия не является угрожающим жизни осложнением, ее появление существенно влияет на качество жизни и затрудняет проведение адекватной терапии основного заболевания.
Развитие диспепсии, вероятно, в большей степени обусловлено местным действием НПВП, которое вызывает обратную диффузию ионов водорода в слизистую желудка и ее закисление. В щелочной внутриклеточной среде НПВП переходят в ионизированную форму, локально накапливаются в относительно высокой концентрации, оказывают повреждающее действие на клетки. Подтверждением этого механизма является то, что производные эноликовой и индолуксусной кислот, обладающие наиболее высокими кислотными свойствами, наиболее часто вызывают побочные эффекты со стороны ЖКТ. Клеточный ацидоз и последующие изменения метаболизма эпителиоцитов являются характерными проявлениями пептического повреждения. Снижение рН стимулирует болевые рецепторы, локализованные в подслизистом слое. Определенное значение в развитии симптомов диспепсии может играть влияние НПВП на моторику желудочно-кишечного тракта.
Развитие НПВП- индуцированной диспепсии более характерно для лиц пожилого возраста. При этом очень важно, что клиника диспепсии в равной мере развивается при приеме как классических НПВП, так и селективных ЦОГ-2 ингибиторов. Использование НПВП в свечах и инъекционных формах позволяет во многих случаях уменьшить диспепсические явления, возникающие на фоне перорального приема этих препаратов. Имеются существенные различия в индивидуальной переносимости неселективных ЦОГ-2 ингибиторов что, по-видимому, определяется различной скоростью всасывания и длительностью контакта со слизистой ЖКТ.
НПВП – индуцированный гастроэзофагальный рефлюкс (ГЭР). Клинические проявления ГЭР, такие как изжога, отрыжка и дисфагия, являются весьма распространенными у пациентов, принимающих НПВП, особенно у больных пожилого возраста. Однако, вопрос об участии НПВП в развитии ГЭР остается открытым. Хотя некоторые авторы относят прием НПВП к факторам риска ГЭР нет достоверных доказательств их влияния на тонус нижнего пищеводного сфинктера и клиренс пищевода. В то же время ряд нежелательных эффектов НПВП могут потенциально играть роль в развитии ГЭР. НПВП способны усиливать желудочную секрецию, что может быть причиной появления чувства жжения за грудиной.
Изжога появляющиеся после приема НПВП, очевидно, обусловлена местным влиянием препаратов на слизистую оболочку, а также традиционной рекомендацией употреблять НПВП после еды, запивая жидкостью что способно вызвать ГЭР. Прием НПВП после еды, особенно препаратов в кишечнорастворимой оболочке, может существенно увеличить время их пребывания в желудке и тем самым время контакта со слизистой. Кроме того, если у пациента возникает ГЭР, увеличивается вероятность попадания НПВП в пищевод, приводящее к существенному увеличению времени воздействия принятого лекарства на слизистую пищевода. Определенное влияние НПВП могут оказывать на моторику ЖКТ, вызывая застой содержимого желудка и тем самым провоцируя рефлюкс.
Более существенные поражения пищевода при приеме НПВП могут иметь место у больных страдающих ГЭР или имеющих предпосылки (недостаточность нижнего пищеводного сфинктера, грыжа пищеводного отверстия пищевода) к рефлюксу. При существовании ГЭР прием НПВП способен вызывать развитие эрозий и язв слизистой пищевода и повышать риск пищеводного кровотечения. Выявлена взаимосвязь между длительным приемом НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) и развитием пептической стриктуры пищевода.
НПВП – ИНДУЦИРОВАННЫЕ ГАСТРОПАТИИ. Одна из наиболее изученных форм поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, обусловленных приемом НПВП. В развитии НПВП-индуцированных гастропатий принимают участие местные и системные влияния НПВП. Одним из ключевых звеньев контактного действия НПВП, кроме закисления слизистой оболочки, является блокада ферментных систем эпителиоцитов, разобщение процессов окислительного фосфолирирования и образования АТФ, приводящее к снижению устойчивости клеток к повреждающему действию кислотно–пептического фактора. Разобщение окислительного фосфолирирования приводит к уменьшению синтеза АТФ, ухудшению энергообеспечения слизистой оболочки желудка.
Гистологическое исследование биоптатов слизистой желудка при НПВП-индуцированных гастропатиях выявляет неспецифичные изменения, сходные с гистологической картиной «химического» гастрита. У большинства больных эта патология маскируется гистологическими проявлениями хронического антрального гастрита, ассоциированного с H.pylori. Характерной морфологической особенностью НПВП-индуцированных гастропатий является то, что язвы и множественные эрозии могут определяться на фоне минимально выраженных изменений слизистой. Излюбленной локализацией эрозивных изменений слизистой оболочки желудка при НПВП- индуцированной гастропатии является антральный отдел желудка, в то время как для H.pylori – ассоциированных язвенной болезни, гастрите характерны гистологические изменения, указывающие на хронический активный гастрит.
Для НПВП- индуцированной гастропатии типично развитие эрозий, часто множественных или язв, чаще единичных небольшого размера и неглубоких, локализованных в антральном отделе желудка. В отличие от язвенной болезни, язвы двенадцатиперстной кишки встречаются реже. При НПВП-индуцированных язвах часто отсутствует или маловыраженная симптоматика, что может объясняться обезболивающим влиянием НПВП, а также концентрацией внимания больного на боли в пораженном органе (суставах, мышцах и др.).
Отсутствие субъективных симптомов не позволяет исключать наличие НПВП-индуцированной язвы желудка или ДПК, тем более, что «немые» язвы, вызванные приемом НПВП чаще бывают причиной желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с манифестными формами заболевания. Поэтому эндоскопическое исследование является единственным достоверным методом диагностики НПВП-индуцированных гастропатий.
Особое внимание врача должно быть к пациентам, которые впервые начинают прием НПВП. НПВП- гастропатии чаще возникают в первые 1-3 месяца от начала приема лекарственных средств. Риск развития данной патологии у больных, благополучно перенесших первые месяцы приема НПВП, может оцениваться как относительно низкий. Пациенты, которые среагировали на НПВП развитием гастропатии склонны к частому рецидивированию заболевания в том случае, если прием препаратов, будет продолжен.
Феномен адаптации слизистой желудочно-кишечного тракта к воздействию НПВП возможен в редких случаях при появлении единичных эрозий и геморрагий в первые дни начала приема этих препаратов. Поверхностные изменения, возникающие у этих пациентов, в дальнейшем могут самостоятельно исчезать. В большинстве случаев изменения слизистой желудочно-кишечного тракта, как правило усугубляются и склонны к рецидивированию при повторных приемах НПВП. Рецидивирующий характер НПВП-индуцированных гастропатий определяет необходимость проведения профилактики данной патологии в течение всего периода приема НПВП, независимо от его длительности.
Осложнения НПВП-индуцированных гастропатий. Кровотечения из верхних отделов ЖКТ относятся к наиболее частым и грозным. Несмотря на успехи в лечении язвенной болезни, достигнутые за последние годы и снижение количества хирургических вмешательств по поводу осложнений заболевания, количество кровотечений и смертность от них у больных с НПВП-гастропатиями остается достаточно высокой. Согласно статистическим данным 44% от всех госпитализаций по поводу кровотечения из верхних отделов ЖКТ приходится на пациентов старше 60 лет. Основной причиной тяжелых кровотечений является неконтролируемый прием аспирина и других НПВП лицами пожилого возраста.
Факторы риска желудочно-кишечных осложнений при использовании НПВП
|
Доказанные факторы риска |
Вероятные факторы риска |
|
Возраст старше 65 лет |
Чаще у женщин |
|
Язвенная болезнь желудка в анамнезе |
Курение |
|
Высокие дозы и/или частое использование НПВП |
Злоупотребление алкоголем |
|
Сопутствующее применение кортикостероидов |
Инфицирование H.pylori |
|
Длительное лечение с применением НПВП (более 3 месяцев) |
Системные заболевания соединительной ткани |
По данным систематических обзоров у 34,6% больных с острым желудочно-кишечным кровотечением – обнаруживается связь с приемом НПВП. Причем ряд исследований указывают еще более высокие показатели. По данным клиники общей хирургии Московской медицинской академии имени Сеченова за 15 лет количество желудочно-кишечных кровотечений увеличилось в 2,5 раза. Причем в 59% случаев была указана связь с приемом НПВП.
Характерной особенностью кровотечения из верхних отделов ЖКТ у больных на фоне приема НПВП является внезапность кровотечения на фоне отсутствия клиники поражения желудка. Как правило, кровотечение начинается со рвоты «кофейной гущей» или появления мелены. Одновременно резко ухудшается общее состояние больного. При этом отмечаются беспокойство или заторможенность, бледность, снижение артериального давления, тахикардия. Критическая гемодинамическая ситуация возникает при потере крови на уровне 40% от объема циркулирующей крови.
Эндоскопическая диагностика язвенных кровотечений обычно не представляет сложности. Однако при НПВП- индуцированных гастропатиях существуют сложности в установлении источника кровотечения. Эндоскопически выявляется большое количество подслизистых кровоизлияний, эритем и эрозий. Большинство эндоскопистов определяют эрозию как область кровоизлияний или неглубоких дефектов в слизистой оболочке с ядром некроза не более 3-5 мм в диаметре. Часто при НПВП- индуцированных гастропатиях развивается хроническое кровотечение, приводящее к анемии.
В развитии кровотечения при НПВП-индуцированных гастропатиях важную роль имеют факторы риска. Важнейшими среди факторов риска НПВП-индуцированных гастропатий следует считать наличие язвенного анамнеза и пожилой возраст больных (старше 65 лет). Дополнительными факторами риска является прием НПВП в высоких дозах, прием одновременно нескольких различных препаратов из этой группы, сопутствующий прием антикоагулянтов и глюкокортикоидов, а также тяжелые сопутствующие заболевания, прежде всего сердечно-сосудистой системы.
Для уменьшения частоты развития опасных гастродуоденальных осложнений был создан новый класс НПВП – селективные ингибиторы ЦОГ-2. Селективные ЦОГ-2 ингибиторы показали хороший анальгетический и противовоспалительный эффект. Эти данные позволили рекомендовать селективные ЦОГ-2 ингибиторы к широкому использованию в клинической практике. Во многих странах эти препараты используются так же часто, как и классические препараты. Наиболее целесообразно использование этих препаратов, когда имеется серьезный риск развития гастродуоденальных осложнений. Согласно рекомендациям Национального Института Клинических Исследований Великобритании, показанием для назначения селективных ингибиторов ЦОГ-2 является необходимость проведения длительной анальгетической и противовоспалительной терапии при наличии факторов риска развития НПВП-индуцированных гастропатий.
Однако, использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 только снижает, но не устраняет полностью возможность развития опасных осложнений, особенно в группах больных, имеющих факторы риска развития данной патологии. Риск развития осложнений со стороны пищеварительной системы увеличивается при совместном прием селективных ЦОГ-2 ингибиторов и низких, антиагрегантных доз аспирина. Такая комбинация имеет место у большинства пациентов старше 65 лет, которые страдают заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
Проведенные исследования показали, что частота развития желудочно-кишечных кровотечений и перфораций язв у больных, принимавших целекоксиб совместно с антиагрегантными дозами аспирина, и у пациентов, получавших ибупрофен и диклофенак, практически не различалась и только благодаря комбинации препаратов с омепразолом позволило предотвратить развитие осложнений. Оценивая эти данные, следует сделать вывод, что если риск развития серьезных гастродуоденальных осложнений очень высок, то наиболее адекватным методом профилактики данной патологии будет использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов в сочетании с мощными антисекреторными препаратами.
ЛЕЧЕНИЕ НПВП – ИНДУЦИРОВАННЫХ ГАСТРОПАТИЙ.
Лечение НПВП-гастропатий представляет собой сложную задачу, поскольку НПВП являются основными средствами, которые назначают больным с многочисленными ревматическими, неврологическими и другими заболеваниями. В лечении НПВП-гастропатий используются антисекреторные препараты. Считается, что антациды как средства предупреждения и терапии НПВП-гастропатий себя не оправдали. В качестве приемлемого препарата, обладающего гастропротективными свойствами, способного ускорить заживление НПВП–индуцированных язв, предлагался сукральфат, однако по своей эффективности он уступает как антисекреторным препаратам, так и синтетическим аналогам простагландина Е 2 .
Синтетический аналог ПГЕ 1 мизопростол был создан специально для профилактики и лечения НПВП–гастропатий. Несмотря на существенную эффективность указанного гастропротектора, его применение при НПВП-индуцированных гастропатий часто вызывает возникновение диареи, чувства жжения за грудиной и в эпигастральной области. Неудобство применения (4 раза в день по 200 мкг), большое количество побочных эффектов и высокая стоимость ограничивают использование этого препарата. В настоящее время специалисты редко назначают мизопростол для профилактики НПВП–гастропатии, отдавая предпочтение ИПП.
Что касается назначения Н 2 –блокаторов в качестве средства предупреждения и терапии НПВП-индуцированных гастропатий, то мнения современных исследователей сходятся в том, что сравнительно продолжительное применение препаратов данной группы неизбежно вызывает гиперплазию энтерохромафинноподобных клеток (ECL-cells) и после их отмены наблюдается феномен «рикошета». При этом даже сверхвысокие дозы ранитидина (600 мг/сут) не предотвращают развития НПВП–индуцированных язв желудка.
Препаратом выбора в лечении НПВП-индуцированных гастропатий является омепразол. Омепразол является первым и хорошо изученным антисекреторным препаратом из группы ингибиторов протоновой помпы. Основным свойством омепразола является ингибиция кислотообразующей функции желудка путем угнетающего действия на внутриклеточный фермент Н /К -АТФазу (часто называемый протонной помпой). Омепразол снижает как базальную, так и стимулированную секрецию. Препарат концентрируется в кислом содержимом секреторных канальцев слизистой оболочки желудка, постепенно продвигаясь к париетальным клеткам. У поверхности клеточных мембран под влиянием соляной кислоты омепразол переходит в активную форму – сульфенамид, обладая тропностью к сульфгидрильным группам фермента Н / К -АТФазы.
Многочисленные исследования, проведенные на животных и здоровых добровольцах, продемонстрировали высокую антисекреторную активность омепразола, превосходящую таковую у Н 2 -блокаторов. Антисекреторный эффект после приема омепразола в дозе 20 мг наступает в течение первого часа, максимум действия – через 2 часа, ингибирование 50 %-ной максимальной секреции продолжается 24 часа. При исследованиях выявлены защитные свойства препарата в отношении слизистой оболочки желудка. Эффективность монотерапии омепразола при лечении желудочных и дуоденальных язв была объектом многочисленных исследований, в том числе в сравнительных испытаниях с Н 2 -блокаторами гистамина. В абсолютном большинстве исследований сроки рубцевания и процент зарубцевавшихся язв при применении омепразола превосходили таковые при использовании блокаторов гистаминовых рецепторов. Клинические проявления язвенной болезни, включая боли в эпигастральной зоне, на фоне приема омепразола также купировались быстрее, чем при лечении Н 2 -блокаторами.
Выявлена также способность омепразола отрицательно влиять на инфекцию НР. Омепразол в дозе 40 мг/сут, принимаемый на протяжении 28 дней, способен обеспечивать почти полную санацию антрального отдела от хеликобактерной инфекции (НР). Исчезновение бактерий было объяснено не непосредственным бактерицидным действием препарата, а подавлением жизнедеятельности микроорганизмов за счет изменения качества среды их обитания. Полученные данные послужили обоснованием для введения омепразола в схемы эрадикации НР. Многочисленные клинические испытания по изучению эффективности различных схем эрадикации НР доказали (уровень доказательности А) целесообразность применения омепразола и были приняты всеми конференциями в Маастрихте.
Проводились также исследования омепразола в лечении и профилактике эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. В исследовании ASTRONAUT (Acid Supression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID – associated Ulcer Treatment) была сопоставлена эффективность омепрозола и ранитидина у 541 больного НПВС-гастропатией. Омепразол превосходил ранитидин и по профилактической и лечебное эффективности. Результаты исследований указывают на эффективность омепразола в дозе 40 мг/сут в рубцевании язв желудка и двенадцатиперстной кишки, а в дозе 20 мг/сут достигается высокая степень профилактики рецидивов НПВС-гастропатии.
Омепразол демонстрирует терапевтическую активность при рефлюкс-эзофагите, синдроме Золлингера-Эллисона и других гиперсекреторных состояниях. В качестве дополнительного средства он используется в лечении острого и хронического панкреатита. Еще одним важным качеством омепразола является низкая частота побочных эффектов при его применении. Благодаря своим терапевтическим и фармакоэкономическим свойствам омепразола приобрел широкую популярность у гастроэнтерологов.
1. При язвах или множественных эрозиях желудка или двенадцатиперстной кишки: основной курс лечения омепразол в дозе 40 мг/сутки 2 – 4 недели, поддерживающее лечение омепразол в дозе 40 мг/сутки 2 – 4 недели, затем прием по требованию;
2. При желудочно-кишечном кровотечении , вызванном приемом НПВП доза омепразола до остановки кровотечения составляет 80 мг/сутки, после остановки кровотечения – 40 мг/сутки на протяжении 4-6 недель с переходом на 20 мг/сутки на протяжении 4-х недель;
3. При ГЭР , вызванном приемом НПВП доза омепразола составляет 20мг/сутки на протяжении 2-4 недель с переходом на прием по требованию. При наличии эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки пищевода доза омепразола составляет 40 мг/сутки на протяжении 4-6 недель с переходом на дозу 20 мг/сутки на протяжении 4- недель с переходом на прием по требованию;
4. При НПВП-индуцированной диспепсии доза омепразола составляет 20-40 мг/сутки 2 недели с переходом на прием по требованию.
Профилактика НПВП-индуцированных гастропатий
1. Первичная профилактика проводится при первом назначении НПВП. Желательно проведение эндоскопического исследования всем больным с факторами риска, а также пациентам, страдающим заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2 больным, имеющим факторы риска развития НПВП-индуцированных гастропатий. При наличии очень высокого риска развития серьезных осложнений – переход на использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов с параллельным назначением профилактической дозы омепразола. Проведение эндоскопического контроля всем больным с факторами риска через 1-3 месяца после начала приема НПВП.
2. Вторичная профилактика (профилактика рецидивов НПВП-индуцированных гастропатий при продолжении их приема НПВП) . Рекомендован переход на использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов. При продолжении приема «классических» препаратов или нескольких средств (НПВП на фоне малых доз аспирина или в сочетании с глкокортикостероидами) – профилактический прием ИПП (омепразол 20 мг/сутки). При наличии очень высокого риска развития серьезных осложнении – переход на использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов с параллельным назначением омепразола в дозе 40 мг в сутки.
Профилактика рецидивов и лечение НПВП-индуцированных гастропатий должна проводиться в течение всего периода приема НПВП (4-6 недель и более при необходимости).
Заключение:
НПВП-индуцированная гастропатия остается актуальной проблемой, несмотря на внедрение в клиническую практику селективных ингибиторов ЦОГ-2. Тот факт, что она часто имеет бессимптомное течение и может манифестировать ЖКК, диктует необходимость профилактического назначения гастропротективных препаратов. ИПП омепразол, является препаратом выбора в предупреждении развития НПВП-ассоциированных осложнений со стороны ЖКТ.
… наличие у нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) сочетания уникальных свойств: аналгетического, противовоспалительного, жаропонижающего и дезагрегантного обусловливает чрезвычайно широкое их применение во всех областях медицины.… НПВС занимают особое место как наиболее часто применяемые и лидирующие по частоте побочных эффектов.
… более 30 млн. человек в мире ежедневно принимают НПВС, из них в 2/3 случаев данный класс препаратов принимается без назначения и контроля врача.
… медико-социальная значимость проблемы такова, что ревматологи часто называют НПВС-гастропатию «второй ревматической болезнью».
________________________________________________________
НПВС-гастропатия (NSAID-gastropathy; термин, предложенный в 1986 году S. H. Roth) – это эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов и имеющие характерную клинико-эндоскопическую картину .
Клинические проявления НПВС-гастропатии представлены следующими симптомами: тошнота, иногда рвота, чувство тяжести и боль в эпигастрии, вздутие живота, анорексия и другие диспепсические расстройства.
Приблизительно у 50% больных, страдающих НПВС-гастропатией заболевание может протекать практически без симптомов . Такие жизненно опасные состояния, как язвеннно-эрозивные поражения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения могут быть первым и единственным признаком патологических изменений желудочно-кишечного тракта, что особенно актуально у пожилых больных. Более того, достаточно часто нестероидные противовоспалительные средства благодаря особенностям антипростагландиновой активности могут «маскировать» симптомы патологии желудочно-кишечного тракта, затрудняя тем самым постановку диагноза и лечение заболевания.
Для уяснения патогенеза НПВС-гастропатии необходимо предварительно рассмотреть механизм действия НПВС . Механизм действия НПВС одинаков для всех подгрупп препаратов и основывается на ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ), играющего ключевую роль в синтезе метаболитов арахидоновой кислоты - простагландинов, обладающих провоспалительным эффектом и непосредственно участвующих в терморегуляции и формировании болевых ощущений. Угнетая указанный фермент, НПВС уменьшают проявления воспаления. Существует две изоформы ЦОГ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 регулирует синтез простагландинов, обеспечивающих физиологическую активность желудочной слизи, тромбоцитов, почечного эпителия. ЦОГ-2 принимает участие в продукции простагландинов в зоне воспаления.
Одна из наиболее обоснованных точек зрения на патогенез НПВС-гастропатий состоит в том, что эти специфические осложнения терапии обусловлены неселективным подавлением синтеза простагландинов.
Патогенез НПВС-гастропатий базируется на двух концепциях
:
(1)
концепция местного повреждающего эффекта НПВС
: будучи производными слабых органических кислот, большинство НПВС в кислой среде желудка не ионизированы и проникают через гидрофобные мембраны в цитозоль эпителиоцитов, вызывают появление эрозий и даже неглубоких язв, преимущественно верхних отделов желудка (данный механизм индуцироания гастропатии особенно актуален в течение нескольких первых дней НПВС-терапии);
(2)
циклооксигеназная концепция (неселективное подавление синтеза простагландинов)
: ингибируя конституциональную изоформу ЦОГ-1, НПВС вызывают дефицит простагландина І2, что приводит к ухудшению кровотока в стенке желудка; снижение синтеза простагландина Е2 ведет к уменьшению секреции бикарбонатов и слизи, к повышению кислотопродукции, что усиливает дисбаланс факторов защиты и агрессии, способствует ульцерогенезу (данный механизм имеет отсроченное развитие).
Учитывая вышеизложенное, становится понятным, что даже снижение дозы НПВС, переход на ректальный или парентеральный путь введения НПВС, а также использование препаратов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ, не решает проблему риска НПВС-гастродуоденопатии , поскольку это результат не местной, а системной реакции организма.
Пояснение к п.(2) > Существует, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент - ЦОГ-1 - контролирует выработку простагландинов (ПГ), регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент - ЦОГ-2 - учавствует в синтезе ПГ при воспалении. Причём ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предпологается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она состовляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107. Ингибиция ЦОГ (синтез простагландинов) также приводит к НПВС-гастропатии через замедление клеточной пролиферации, ионного транспорта, дестабилизации сульфгидрильных компонентов мембран клеток и лизосом, угнетение синтеза поверхностно-активных фосфолипидов и цАМФ, через активацию нейтрофилов. Эти процессы происходят во всех участках гастродуаденальной зоны, но наиболее выражены в антральном отделе желудка, где более высокая плотность рецепторов простагландинов, поэтому излюбленной локализацией НПВС-гастропатий является антральная часть желудка.
Критерии диагностики НПВС-гастропатии (НИИ ревматологии, Москова, В. А. Насонова совместно с сотрудниками, 1991)
:
появление на фоне применения НПВС острых, обычно множественных гастродуоденальных эрозий и/или язв с преимущественной локализацией в антральном отделе желудка;
отсутствие локального воспаления и гистологических признаков гастрита;
малосимптомное или асимптомное течение и частая манифестация осложнением;
склонность язв к заживлению при отмене НПВС.
Факторы риска НПВС-гастропатий
:
установленные факторы риска
:
пожилой возраст;
гастродуоденальные язвы или желудочно-кишечные кровотечения, прочие гастроэнтерологические болезни в анамнезе;
сопутствующие заболевания и синдромы (артериальная гипертензия, сердечная, печеночная, почечная недостаточность) и их лечение (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики);
совместный с НПВС прием антикоагулянтов, глюкокортикоидов или других НПВС (кроме низких доз ацетилсалициловой кислоты);
прием высоких доз НПВС;
длительность НПВС-терапии менее 3 месяцев;
применение НПВС с длительным периодом полувыведения и ЦОГ-2-неселективных.
возможные факторы риска
:
наличие ревматоидного артрита;
женский пол;
курение;
употребление алкоголя;
инфекция Helicobacter pylori (дискутабельно).
Считается, что НПВС не влияют на степень обсеменения H. pylori слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, на активность и степень воспаления при H. pylori-индуцированном гастрите, но могут вызывать обострение язвенной болезни. Все НПВС (независимо от ЦОГ-селективности) замедляют заживление пептических язв.
Степени риска развития НПВС-гастропатии
:
низкий риск
развития НПВС-гастропатии - имеют пациенты без единого установленного риск-фактора (допускается назначение им традиционных неселективных НПВС);
умеренный риск
развития НПВС-гастропатии - имеют пациенты с хотя бы одним выявленным фактом риска (следует отдать предпочтение ЦОГ-2-ингибитору);
высокий риск
развития НПВС-гастропатии – имеют пациенты с двумя факторами риска.
Риск возникновения гастроинтестинальных кровотечений достаточно высок как при целевом кратковременном, так и при длительном приеме НПВС. В то же время есть все основания полагать, что именно длительностью приема в наибольшей степени обусловлена основная опасность даже безрецептурных НПВС.
Алгоритм лечения НПВС-гастропатии
:
решить вопрос о возможности отмены НПВС;
если такая возможность имеется, то должны назначаться ингибиторы протонной помпы (ИПП) в стандартных дозах или блокаторы Н2-рецепторов гистамина;
если отменить НПВС невозможно, назначают ИПП;
лечение продолжается от 4 до 8 недель и сочетается с проведением эрадикации Н. рylori по показаниям.
Ранние субкардиальные эрозии обычно не требуют отмены препаратов. В случае выявления язвенных поражений на любом этапе НПВС-терапии наиболее рациональны отмена НПВС или ингибитора ЦОГ-2 и назначение ИПП (омепразол, лансопразол) в стандартной дозе (в перспективе - мизопростола). Эти же средства применяют в том случае, когда прекратить прием НПВС не удается. При лечении НПВС-индуцированной диспепсии (при отсутствии гастропатии) допускается назначение ИПП в стандартной дозе (но не мизопростол так как в первые две недели он часто вызывает абдоминальные боли, диарею, в таких случаях его разовую дозу 200 мкг уменьшают вдвое; а возникновение метроррагий у женщин в постменопаузе вынуждает отменить препарат).
Профилактика НПВС-гастропатий
Профилактика ранних НПВС-гастропатий : применение НПВС в ректальных свечах, инъекциях и кишечнорастворимых таблетках, топическая НПВС-терапия (аппликации мазей, кремов, гелей на пораженные суставы и т.п.).
Профилактика НПВС-гастропатии по данным масштабных контролированных исследований
:
выбор ЦОГ-2-ингибиторов;
или выбор минимально токсичных традиционных НПВС (ибупрофен, диклофенак) в низких дозах;
применение комбинации традиционных НПВС с синтетическим аналогом простагландинов (мизопростол);
или применение комбинации традиционных НПВС с любым ИПП в стандартной дозе.
При появлении или усугублении изжоги, боли в эпигастральной области, тошноты больным, принимающим НПВС, показана ЭГДС для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения пациента, возможности дальнейшей терапии НПВС. Следует также учитывать, что соответствия между клиническими проявлениями НПВС-гастропатии и эндоскопическими «находками» не существует, поэтому эндоскопический контроль, особенно в ранние сроки лечения (первые 1–2 месяца), является обязательным и адекватным методом профилактики тяжелых осложнений.
Теги:
Описание для анонса:
Начало активности (дата): 25.06.2013 06:35:00
Кем создан (ID): 1