Возможности лечения лекарственных поражений печени в условиях необходимости продолжения приема гепатотоксичных препаратов. Лекарственная гепатопатоксичность и нестероидные противовоспалительные препараты Группа препаратов оказывающих дозозависимое гепатот

УДК 616-099 БКК 52.8

ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ - МИФ ИЛИ

РЕАЛЬНОСТЬ (ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ)

СИТДИКОВ И.И., МОСКАЛЕВА А.В., ВЛАСОВА Т.И. ФГБОУВО "МГУ им. Н.П. Огарева", Саранск, Россия e-mail: vudi.95@,mail.ru

Аннотация

Проблема гепатотоксичности антиретровирусной терапии (ВААРТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV(HCV) остается обсуждаемой. Выявлено, что ВААРТ пациентов с коинфекцией снижает прогрессирование фиброза печени и вероятность развития печеночной недостаточности у лиц с данной патологией. Для достижения наилучшего результата лечения необходимо своевременное выявление коинфицирования ВИЧ/HBV(HCV) и раннее начало ВААРТ в соответствии с рекомендованными схемами лечения.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, конфекция ВИЧ/HBVHCV), гепатотоксичность, фиброз печени, ВААРТ.

Актуальность. Несмотря на значительный прогресс в области науки и медицины, проблема ВИЧ-инфицирования населения на сегодняшний момент, к сожалению, остается чрезвычайно актуальной. ВИЧ остается одной из основных проблем глобального общественного здравоохранения: на сегодняшний день он унес более 35 миллионов человеческих жизней. Только в 2016 г. от причин, связанных с ВИЧ, во всем мире погибло около 1,0 миллиона человек. По данным Всемирной организации

здравоохранения на конец 2016 года в мире насчитывалось примерно 36,7 миллиона человек с ВИЧ-инфекцией, а 1,8 миллиона человек приобрели ВИЧ-инфекцию в 2016 году . Кроме того, стоит отметить, что большинство заболевших имеют

сопутствующую патологию - вирусный гепатит В и/или С, что объясняется их схожими путями передачи. Причем статистика по заболеваемости вирусными гепатитами еще более впечатляющая - по новым данным Всемирной организации здравоохранения, предположительно 325 миллионов человек в мире живут с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (ИБУ) или вирусом гепатита С (НСУ) . Коинфицирование ВИЧ/HBV или ВИЧ/Н^ представляет серьезную проблему в плане прогноза и выживаемости пациентов, что обуславливает тщательный подбор тактики и методов лечения. Открытым остается вопрос

гепатотоксичности антиретровирусных

препаратов, особенно в условиях существования коинфекции в организме.

Цель работы. На основе анализа литературных данных оценить современное состояние проблемы гепатотоксичности ретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV(HCV).

Результаты исследования. Одной из проблем современного течения коинфекции ВИЧ/ НСУ и ВИЧ/ НВУ является поражение печени по типу фиброза печени с последующей печеночной недостаточностью, приводящей к летальному исходу. У пациентов с коинфекцией наблюдается более быстрое прогрессирование фиброза печени, что обуславливается как гепатотоксичным действием вирусного гепатита С или В, так и гепатотоксичностью вируса иммунодефицита человека. Показано, что ВИЧ значительно изменяет течение вирусных гепатитов В и С, повышая уровни виремии при этих инфекциях, особенно в период сероконверсии. Повышение в 2-8 раз уровней виремии значительно увеличивает риск инфицирования

вертикальным путем и при половых контактах. ВИЧ - инфекция утяжеляет гистологическое течение вирусных гепатитов, увеличивая риск развития и ускоряя течение цирроза, печеночной недостаточности и

печеночноклеточного рака. Данные феномены объясняют более ранним прогрессированием

фиброза у лиц с сочетанной инфекцией, что коррелирует с количеством CD4+ Т-лимфоцитов (менее 200 клеток в 1 мл). Механизмы ускоренного прогрессирования хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных могут включать в себя как прямые эффекты вируса, так и иммунологические нарушения, в частности усиление апоптоза или подавление специфического ответа Т-клеток в отношении HCV . Кроме того, ВИЧ вызывает усиление секреции цитокинов (интерлейкинов 4, 5 и 13, трансформирующего фактора роста b), которые усиливают воспаление и фиброз печени . Причинами повреждения печеночной ткани могут быть также усиленный апоптозгепатоцитов или накопление в печени цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов и выделение ими фактора некроза опухоли a, вызывающего фиброз печени . Не так давно было показано, что ВИЧ способен к репликации в гепатоцитах и звездчатых клетках печени и вызывает усиление экспрессии коллагена и секреции провоспалительных цитокинов .

Стоит отметить, что в различных литературных источниках приведены данные о том, что и сама антиретровирусная терапия может привести к прогрессированию фиброза печени и, как следствие, к печеночной недостаточности у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Так, например, ряд зарубежных исследователей выделяет несколько

механизмов гепатотоксичности

антиретровирусных препаратов : (1) повреждение митохондрий при лечении нуклеозидными аналогами; (2) реакции гиперчувствительности (невирапин,

ифавиренц, абакавир); (3) прямое гепатотоксическое действие (ритонавир в полных дозах); (4) восстановление иммунной функции у больных с тяжелой иммуносупрессией. Нуклеозидные аналоги могут способствовать развитию стеатоза печени, который часто наблюдается у ВИЧ-инфицированных . Стеатогепатит ускоряет прогрессирование фиброза печени у пациентов с хронической HCV- инфекцией. Частота стеатоза печени выше у пациентов с генотипом 3 вируса, который нередко обнаруживают у ВИЧ-инфицированных наркоманов, что может быть одним из объяснений ускоренного развития фиброза печени и более высокой

частоты гепатотоксичности лекарственных средств .

При коинфекции ВИЧ/HBV также наблюдается прогрессирующий фиброз печени, который вызван как опосредованным через иммунную систему организма пациента действием вируса гепатита В на гепатоциты, так и воздействием ВИЧ и гепатотоксичностью антиретровирусных препаратов .

Таким образом, учитывая длительность необходимой терапии (пожизненное применение препаратов) при ВИЧ-инфекции, а также доказанную гепатотоксичность антиретровирусной терапии и ухудшение общего состояния у больных с микст -инфекцией, возникает проблема применения антиретровирусных препаратов на фоне коинфекции ВИЧ/ HCV и ВИЧ/HBV у пациентов, нуждающихся в данном лечении.

Несомненно, для увеличения

продолжительности и улучшения качества жизни пациентов необходимо проведение комбинированной рациональной терапии как ВИЧ-инфекции, так и хронических вирусных гепатитов. Однако, учитывая побочные эффекты, в частности, гепатотоксичность антиретровирусной терапии, возникает вопрос: как предотвратить возникновение

нежелательных эффектов терапии и не навредить пациенту и, в то же время, оказать ему необходимую полноценную помощь.

Антиретровирусные препараты обладают высокой гепатотоксичностью, о чем свидетельствует множество отечественных и зарубежных исследований. Следует отметить, что гепатотоксичность нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, являющихся основными антиретровирусными препаратами первой линии и входящих в состав подавляющего большинства комбинированной высокоактивной антиретровирусной терапии, встречается довольно редко. Она достоверно доказана у зидовудина, диданозина и ставудина и проявляется в форме гепатомегалии, повышения активности печеночных ферментов (в основном, АлАТ иАсАТ) и/или лактоацидоза . Абакавир и ламивудин также способны вызывать подобные эффекты, но в гораздо меньшей степени. Следует избегать схем зидовудин + диданозин и ставудин + диданозин. Гепатотоксичность

ненуклеозидных ингибиторов обратной транскиптазы связана в большинстве случаев с невирапином. Риск развития поражений печени

при приеме невирапина различается у мужчин и женщин. Кроме того, он сильно зависит от уровня СБ4+ Т-лимфоцитов на момент начала лечения. Невирапин не применяется у женщин, если на момент начала лечения уровень СБ4+ Т - лимфоцитов выше 250 клеток/мкл, и не применяется у мужчин, если к началу лечения число СБ4+ Т-лимфоцитов более 400 в мкл. Стоит отметить, что если речь идет не о начале лечения, а о замене какого-то другого препарата на невирапин, то уровень СБ4+ Т -лимфоцитов не играет важной роли с точки зрения риска развития побочных эффектов, особенно если вирусная нагрузка уже неопределяемая. Также риск минимален, если невирапин по какой-либо причине добавляется в качестве дополнительного препарата к уже принимаемой схеме. Однако известны и случаи летального исхода на фоне приема невирапина. Ингибиторы протеаз обладают слабой гепатотоксичностью, однако высокие дозы ритонавира (более 1000 мг в сутки) могут быть более токсичными, чем другие ингибиторы протеаз. Следует также отметить, что гепатотоксический эффект ингибиторов протеаз может проявиться в любой период лечения, в отличие от ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, у которых он проявляется в первые недели приема. Однако, несмотря на высокую частоту гепатоксического эффекта высокоактивной антиретровирусной терапии, почти у 90% пациентов, независимо от наличия поражения печени, лечение не вызывает тяжелого повреждения печени . В основе развития гепатотоксичности к перечисленным препаратам лежат различные патогенетические механизмы, что отражается и на сроках ее возникновения. Так, в основе реакции гепатотоксичности на нуклеозидные ингибиторы обратной лежит митохондриальная токсичность. Сроки возникновения данной патологии достигают 6 месяцев и более от начала терапии. Гистологически определяют признаки жировой дистрофии печени. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы часто вызывают реакции гиперчувствительности в первые 12 недель лечения. В основе патологических реакций на атазанавир и индинавир лежит ингибирование печеночного фермента

глюкуронилтрансферазы, что приводит к повышению уровня билирубина сыворотки крови. Данное состояние возникает почти у

47% пациентов, получающих эти препараты. Из них менее 2% прекращают лечение. Обычно гипербилирубинемия протекает бессимптомно и клинически напоминает синдром Жильбера. Однако если гипербилирубинемия проявляется клинически выраженной желтухой, это может вызывать затруднения в общении с другими людьми, мешать повседневной жизни. После отмены препарата уровни билирубина нормализуются .

Однако научный прогресс в области медицины и, в том числе, в области лечения ВИЧ-инфекции не стоит на месте. Согласно обновленным рекомендациям европейского клинического общества по СПИДу (EACS) по лечению ВИЧ-инфекции от октября 2017 года препараты, имеющие высокую

гепатотоксичность, а именно зидовудин, ставудин, диданизин, невирапин и некоторые другие в настоящее время исключены из основных схем высокоактивной

антиретровирусной терапии. В настоящее время целесообразно использовать следующие схемы лечения :

2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + ингибитор интегразы:

Абакавир/ ламивудин/ долутегравир

Тенофовира алафенамид (TAF)/ эмтрицитабин или тенофовира дизопроксилфумарат (TDF)/ эмтрицитабин + долутегравир

TAF /эмтрицитабин/ элвитегравир/ кобицистат или TDF/ эмтрицитабин/ элвитегравир/ кобицистат

TAF/ эмтрицитабин или TDF/ эмтрицитабин + ралтегравир

2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы:

TAF/ эмтрицитабин/ рилпивирин

TDF/ эмтрицитабин/ рилпивирин

2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + ингибитор протеазы:

TAF/ эмтрицитабин или TDF/ эмтрицитабин + дарунавир/ кобицистат или дарунавир/ ритонавир

В вышеприведенные схемы лечения включены препараты, у которых отсутствует достоверно доказанная гепатотоксичность как у пациентов с изолированной ВИЧ-инфекцией, так и у пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV и ВИЧ/HCV. Кроме того, имеются данные, что высокоактивная антиретровирусная терапия данными препаратами у пациентов с микст -

инфекцией, наоборот, приводит к статистически достоверному снижению летальности от прогрессирующего заболевания печени за счет присущего ей антифибротического эффекта . Доказано, что комбинированная антиретровирусная терапия ослабляет ремоделирование внеклеточного матрикса печени у пациентов с ВИЧ -нифекцией . Также, необходимо отметить, что препараты, входящие в состав комбинированной антиретровирусной терапии способны достоверно снижать выраженность фиброза печени у пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV и ВИЧ/HCV. Так, например, ламивудин, применяющийся в основных схемах терапии ВИЧ-инфекции, является также одним из основных препаратов, используемых для лечения вирусного гепатита В. Он способен подавлять репликацию вируса и значительно снижать вирусную нагрузку, тем самым замедляя прогрессирование фиброза печени, а при длительном применении препарата -уменьшать выраженность патологических изменений печени и приводить к частичному регрессу фиброза печени .

Успешный ответ на антиретровирусную терапию среди коинфицированных ВИЧ/HCV пациентов ассоциирован с ростом клеточного иммунного ответа на вирусный гепатит С, снижением уровня РНК вирусного гепатита С и элиминацией данного возбудителя. В связи с этим при коинфекции рекомендуется начинать антиретровирусную терапию уже на ранних стадиях ВИЧ-инфекции. Начало лечения ВИЧ-инфекции перед значительным падением числа CD4+ Т-лимфоцитов позволяет сохранить специфический иммунный ответ на вирус гепатита С и предотвратить прогрессирование фиброза печени. Применение

антиретровирусной терапии у

коинфицированных пациентов снижает возможность декомпенсации печени и развития летального исхода. Стоит отметить, что прогрессирование фиброза печени у больных с коинфекцией ВИЧ/HCV в значительной мере определяется порядком инфицирования больных этими патогенами. Доказано, что прогрессирующий характер фиброз печени принимает гораздо чаще в тех случаях, когда ВИЧ поступает в организм раньше, чем вирус гепатита С. Эта категория больных отнесена к группе высокого риска прогрессирования фиброза печени, в то время как пациенты, у которых первым патогеном служил вирус

гепатита С, составили группу наименьшего риска. Таким образом, при оценке факторов риска прогрессирующего фиброза печени у больных, коинфицированных ВИЧ/HCV, следует учитывать проведение больному антиретровирусной терапии, сочетание препаратов для антиретровирусной терапии, а также, при возможности, порядок поступления вирусных возбудителей в организм пациента. Имеются данные, что сам факт приема антиретровирусной терапии значительно увеличивает вероятность регрессирующего течения фиброзных изменений печени, при этом наиболее благоприятной для развития фиброзного процесса в печени служит схема лечения, при которой ингибиторы обратной транскриптазы находятся в сочетании с ингибиторами протеазы или интегразы. В последнем случае, если инфицирование вирусным гепатитом С произошло раньше, чем ВИЧ, прогрессирующий фиброз печени не отмечается вообще . В исследовании А.В. Кравченко "Современные схемы

антиретровирусной терапии" от 2016 года также показано, что применение в терапии у больных ВИЧ-инфекцией и хроническим гепатитом С ралтегравира, который также входит в современные схемы лечения ВИЧ-инфекции, убедительно показало уменьшение гепатотоксичности схемы антиретровирусной терапии и улучшение показателей липидов крови .

При выборе антиретровирусных препаратов у больных хроническим гепатитом В следует назначать два нуклеозидных ингибитора обратной транскиптазы, активных в отношении вирусного гепатита В, прежде всего тенофовир в комбинации с ламивудином или эмтрицитабином. У пациентов с нормальной или незначительно повышенной (менее 2,5 норм) активностью АлАТ их рекомендуется сочетать с ифавирензом, а у пациентов с более высокой активностью АлАТ - с ингибиторами протеазы, усиленными ралтегравиром. Среди ингибиторов протеазы предпочтение обычно отдают лопинавиру или атазанавиру .

Выводы. Современная рациональная высокоактивная антиретровирусная терапия пациентов с коинфекцией ВИЧ/HCV и ВИЧ/HВV не только не увеличивает частоту поражения печени, но и достоверно снижает прогрессирование фиброза печени за счет уменьшения вирусной нагрузки, а, следовательно, снижает вероятность развития в

будущем печеночной недостаточности у пациентов с данной патологией. Для достижения наилучшего результата лечения и улучшения прогноза и качества жизни пациентов необходимо своевременное выявление коинфицирования ВИЧ/HСV и

ВИЧ/HВV и незамедлительное начало эффективной комбинированной

высокоактивной антиретровирусной терапии в соответствии с рекомендованными схемами лечения.

Список литературы

1. Абдурахманов Д.Т. Противовирусная терапия и регресс фиброза печени при хроническом гепатите В / Д.Т. Абдурахманов //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т. 20., №1. - С. 1420.

2. Антиретровирусная терапия и риск прогрессирования фиброза печени у больных, коинфицированных ВИЧ/ВГС / М.С. Аристанбекова [и др.]//Медицинские новости Грузии. - 2017. - №5. - С. 58-63.

3. Антиретровирусная терапия: наиболее частые побочные эффекты /М. Доценко [и др.] //Рецепт. - 2007. - №4.

4. Вирусные гепатиты: Клиника, диагностика, лечение / Н.Д. Ющук [и др.]. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2012. -117 с.

5. ВИЧ/СПИД/Центр СМИ ВОЗ //Информационный бюллетень. - 2017.

6. Кижло С.Н. Сочетание противовирусной терапии хронического вирусного гепатита и ВИЧ-инфекции / С.Н. Кижло, С.Ю. Романова //ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2011. - №3. - С. 88-93.

7. Кравченко А.В. Современные схемы антиретровирусной терапии /А.В. Кравченко //Медицинский совет. - 2016.

- №17. - С. 84-89.

8. Моисеев С.В. Хронический гепатит В у ВИЧ-инфицированных / С.В. Моисеев, С.Л. Максимов, Д.Т. Абдурахманов //Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - №23. - С. 5-12.

9. Новые данные о гепатите свидетельствуют о необходимости безотлагательных глобальных действий / Центр СМИ ВОЗ // Выпуск новостей ВОЗ. - 2017.

10. Особенности поражения печени при ВИЧ-инфекции / Е.В. Колесникова // Сучасна гастроэнтерологгя. - 2008. -№5. - С. 100-104.

12. Antiretroviral therapy and sustained virological response to HCV therapy are associated with slower liver fibrosis progression in HIV-HCV-coinfected patients: study from the ANRS CO 13 HEPAVIH cohort / M.A. Loko //Antivir. Ther.

2012. - Vol. 17, №7. - P. 1335-1343.

13. Blackard J. HCV/ HIV co-infection: time to re-evaluate the role of HIV in the liver? / J. Blackard, K. Sherman // J. Viral Hepat. - 2008. - Vol. 15, №5. - Р. 323-330.

14. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendations from the HCV-HIV International Panel / V. Soriano // J. AIDS. - 2007. - №21. - Р. 1073-1089.

15. Clavel F. HIV Drug Resistance / F. Clavel, A.J. Hance // NEJM. - 2004. - Vol. 350, №10. - P. 1023-1035

16. Combined antiretroviral therapy attenuates hepatic extracellular matrix remodeling in HIV patients assessed by novel protein fingerprint markers / J. Diana е al.] // J. AIDS. - 2014. - Vol. 28, №14. - Р. 2081-2090.

17. HIV-specific T-cells accumulate in the liver in HCV/HIV co-infection /B. Vali //PLoS One. - 2008. - Vol. 3, №10.

18. Human immunodeficiency virus (HIV)-1 infects human hepatic stellate cells and promotes collagen I and monocyte chemoattractant protein-1 expression: implications for thepathogenesis of HIV/hepatitis C virus-induced liver fibrosis / A. Tuyama //Hepatology. - 2010. - Vol. 52, №2. - Р. 612-622.

19. Influence of genotype 3 hepatitis C coinfection on liver enzyme elevation in HIV-1-positive patients after commencement of a new highly active antiretroviral regimen: results from the EPOKA-MASTER cohort / C. Torti е al.] // J. AIDS. - 2006. -№41. - Р. 180-185.

20. Kim A. Coinfection with HIV-1 and HCV - a one-two punch / A. Kim, R. Chung // Gastroenterology. - 2009. - Vol.137, №3. - Р. 795-814.

21. Liver fibrosis in HIV-infected individuals on long-term antiretroviral therapy: associated with immune activation, immunodeficiency and prior use of didanosine / W. Katherine [еt al.] // J. AIDS. - 2016. - Vol. 30, №11. - Р. 17711780. " "

22. Operskalski E. HIV/HCV m-infection: pathogenesis, clinical complications, treatment, and new therapeutic technologies / E. Operskalski, A. Kovacs // Curr. HIV/AIDS Rep. - 2011. - №8. - Р. 12-22.

23. Piroth L. Liver steatosis in HIV-infected patients / L. Piroth //AIDS Rev. - 2005. - №7. - Р. 197-209

24. Roe B. Cellular and molecular interactions in coinfection with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus / B. Roe, W. Hall //Expert Rev. Mol. Med. - 2008. - №10. - P. 30. "

HEPATOTOXIC EFFECTS OF ANTIRETROVIRAL THERAPY - MYTH OR REALITY

(REVIEW ARTICLE)

SITDIKOV I.I., MOSKALEVA A.V., VLASOVA T.I. MRSU, Saransk, Russia e-mail: [email protected]

The problem of hepatotoxicity of ART in patients with HIV and HIV /HBV(HCV) co-infection remains controversial. HAART was shown to reduce the risk of progression of liver fibrosis and development of hepatic impairment. To improve the prognosis and quality of life of patients is necessary the timely identification of HIV / HBV(HCV) co-infection and early initiation of HAART should be made in accordance with recommended treatment regimens.

Keywords: HIV infection, coinfection of HIV / HBV (HCV), hepatotoxicity, liver fibrosis, HAART.

Гепатотоксичность - это способность химических соединений нарушать структуру и работу клеток печени. Применение любых лекарств может сказаться на работе внутренних органов отрицательно, но не стоит рассматривать медикаментозное лечение как потенциальный вред.

Гепатотоксичность: что это значит

Тело человека реагирует на лекарства как на чужеродные вещества. Поэтому ряд органов и тканей, в том числе печень, трансформирует химические соединения в формы, удобные для вывода через мочу или желчь. Для этого изменяется их структура и свойства.

Прохождение химических реакций, характеризуется образованием метаболитов на некоторых стадиях превращения, биологическая активность которых негативно воздействует на клетки.

Гепатотоксичность - это свойство химических веществ, в том числе и входящих в лекарства, разрушительно влиять на печень.

Виды

Есть лекарства, большие дозы которых всегда токсичны. Их можно выявить экспериментами на животных. Другие вещества не вызывают гепатотоксический синдром опытным путём, но небольшое количество людей все-таки восприимчивы к ним.

Не всегда на практике можно провести черту между двумя группами препаратов по этому признаку, но в 1978 году это сделали, выделив два вида поражений печени на основе механизмов гепатотоксичности:

• токсическое,
• предсказуемо,
• зависит от дозы,
• воспроизводится экспериментально,
• поражает другие органы,
• образуются токсические метаболиты.

К ним относятся: парацетамол, аспирин, эстрогены и другие.

Обмен парацетамола количественно ограничен. При передозировке подключается дополнительный путь его трансформации, сопровождающийся высвобождением реактивного метаболита. Обычные концентрации его молекул нейтрализуются, связываясь с антиоксидантами, но при высоких концентрациях начинает связываться с другими белками, повреждая гепатоциты.

• идиосинкразическое,
• непредсказуемо,
• независит от дозы,
• невоспроизводится в экспериментах
• основной патогенетический механизм- иммунные нарушения.

Препараты: эритромицин, изониазид, галотан, хлорпромазин.

Причины

Чувствительность печени к химическим соединениям обусловлена её функциями и расположением. Вещества из ЖКТ попадают в неё и осуществляется метаболизм лекарственных веществ и других ксенобиотиков, их нейтрализация и вывод. Ещё печень восприимчива к кислородному голоданию, поэтому остро реагирует на лекарства, нарушающие печёночный кровоток.

Любой препарат может быть гепатотоксичным, но разные люди подвержены лекарственным поражениям печени не в одинаковой степени.

Факторы риска:

• неправильно подобранная дозировка,
• долгое применение лекарства,
• полипрагмазия (назначение множества препаратов одновременно),
• заболевания почек,
• генетическая предрасположенность.

Из факторов выводится основная группа риска: люди преклонного возраста, имеющие фиброз, цирроз, гепатит или другие заболевания. Применение большого количества препаратов из-за возрастных болезней, уменьшение массы печени, снижение её активности - всё это ослабляет метаболизм лекарственных препаратов, усиливает их токсичность.

Хроническое употребление алкоголя вызывает некроз тканей печени и цирроз. В результате организм становится особенно уязвим к лекарственной терапии.

Женщины подвергаются лекарственным заболеваниям чаще, чем мужчины. Особенно во время беременности.

Гепатотоксическим эффектом обладают и некоторые лекарственные растения, содержащие алколоиды (валериана, окопник), пулегон (мелисса и мята), флавоноиды (дубровник), катехин (зелёный чай), сафрол (сассафрас). Они способствуют циррозу, гепатиту, раку печени.

Симптомы

Возможно бессимптомное течение болезни, но чаще лекарственное поражение напоминает по клиническим проявлениям заболевания печени.

Распространённые симптомы:

• кожные покровы и белки глаз желтеют,
• появляются расстройства пищеварительной системы,
• общее недомогание,
• боли в животе.

Острый лекарственный гепатит

Сначала появляется расстройство пищеварения, аллергические реакции на препарат, усталость. При развитии болезни наблюдается потемнение мочи и осветление кала, увеличение и болезненность печени при пальпации. При отмене препарата, оказывающего токсическое воздействие, симптомы быстро проходят. Высокая доля смертности.

Стеатогепатит

Связан с длительной лекарственной терапией, после отмены препарата симптомы продолжают прогрессировать.

Хронический лекарственный гепатит

Характеризуется внезапным началом, при отмене лекарства гепатотоксическое действие быстро проходит. По симптомам схож с алкогольным поражением печени.

Фульминантная печёночная недостаточность

Вызывает энцефалопатию - заболевание головного мозга, нарушение свёртываемости крови, другие расстройства метаболизма. Причиной чаще всего является передозировка парацетамола.

Лечение

Сначала отменяется препарат, проявляющий гепатотоксические свойства. Обнаружить из-за какого лекарства произошло расстройство сложно, особенно при комплексной терапии, при этом отмена лечения может угрожать жизни пациента.

Основные гепатотоксические препараты: парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства, антимикробные препараты.

Одна из целей лечения - поддержание гомеостаза клеток повреждённого органа, повышение устойчивости печени к химическим воздействиям . Предназначенные для этого препараты относят к группе гепатопротекторов по следующим свойствам:

• Полное всасывание.
• Уменьшение воспаления.
• Устранение высокоактивных метаболитов.
• Стимуляция регенерации печени.
• Нетоксичность.
• Увеличение циркуляции желчи.

Такими свойствами обладают: Легалон, Карсил, Гепабене, Силегон, Силибор, Лепротек. Препараты из списка содержат силимарины из плодов расторопши пятнистой. Они повышают ферментативную активность клеток, снижают уровень токсичных метаболитов. Силимарин - мощный антиоксидант, поэтому в его функции входит связывание свободных радикалов. Приём оказывает противовоспалительное действие, повышается уровень регенерации клеток, тормозится абсорбция токсинов.

Урсофалк, Урсосан - содержат урсодеоксихолевую кислоту. Она нетоксична, растворима в воде, то есть легко выводится из организма. Обладает мембраностабилизирующими свойствами. Способствует выводу токсичных веществ из печени.

В тяжёлых случаях лечение проводится стационарно, продолжительность составляет 3-4 недели или несколько месяцев, в зависимости от состояния больного.

На фоне заметных успехов современной гепатологии, в первую очередь в лечении вирусных гепатитов, лекарственные поражения печени остаются в тени. Хотя все врачи осведомлены о возможности развития гепатотоксических реакций на разнообразные препараты, в клинической практике этот диагноз формулируется неоправданно редко. Между тем, согласно данным клиники Мейо (США), побочные эффекты лекарственных средств выступают в роли причинного фактора желтухи у 2-5% госпитализированных больных. По этим же данным, 40% гепатитов у пациентов старше 40 лет и 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) обусловлены лекарственной гепатотоксичностью.

Вместе с тем практически все исследователи подчеркивают, что истинную распространенность лекарственных поражений печени оценить весьма затруднительно. Это обусловлено, с одной стороны, нередкими случаями сокрытия побочных эффектов лекарств врачами, с другой — недостаточной осведомленностью об их клинических проявлениях.

Повреждение печени — от субклинических форм до ФПН — описано приблизительно для 1000 лекарственных средств. В последние годы наблюдается четкая тенденция к росту числа лекарственных поражений, вызванная постоянным расширением фармацевтического рынка. Так, в Японии за 30-летний период констатирован 11-кратный (!) рост лекарственной гепатотоксичности. Нельзя игнорировать роль разнообразных биологически активных добавок к пище, которые формально не являются лекарственными препаратами, однако позиционируются в качестве средств для лечения широкого спектра заболеваний, в том числе печени. Опасность биодобавок в отношении повреждения печени и других органов обусловлена несколькими факторами:

Многокомпонентным составом, не позволяющим вычленить конкретную субстанцию, ответственную за развитие патологической реакции;

Отсутствием строгого контроля за нежелательными эффектами и их обязательной регистрации.

В то же время и препараты, прошедшие все необходимые, согласно международным критериям, исследования могут представлять опасность в отношении развития малопредсказуемых реакций гиперчувствительности. Особо сложную задачу для врача представляет развитие лекарственной гепатотоксичности у пациентов, которым «причинный» препарат назначен по витальным показаниям. Примерами могут служить полихимиотерапия у онкологических больных, комплексная противотуберкулезная терапия, иммуносупрессия после трансплантации органов, антиретровирусная терапия и т. д. С одной стороны, в этих ситуациях отмена лечения невозможна из-за опасности прогрессирования основного заболевания, с другой — продолжение его нежелательно ввиду риска развития тяжелого гепатита. Кроме того, многокомпонентная терапия, представляющая собой комплекс потенциально гепатотоксичных субстанций, нередко не позволяет конкретизировать вещество, вызвавшее патологическую реакцию. «Безболезненного» выхода из данной ситуации нет, но можно предпринять попытку уменьшить или даже минимизировать риск тяжелого повреждения печени. Возможности этой тактики будут рассмотрены ниже.

Биотрансформация ксенобиотиков и патогенез повреждения печени

Все нежелательные эффекты лекарственных средств с патогенетической точки зрения можно подразделить на следующие варианты:

Токсические.

Реакции гиперчувствительности:

Аллергические;

Псевдоаллергические;

Идиосинкратические.

Токсические реакции реализуются через прямое повреждающее действие на клетки печени. Среди применяемых в современной медицине веществ к данной группе с полным основанием можно отнести только этиловый алкоголь и парацетамол. Токсические реакции характеризуются четко прослеживаемой зависимостью от дозы поступившего в организм вещества, а также от времени его экспозиции.

Практически все остальные лекарственные средства проявляют повреждающие свойства лишь у некоторых лиц вследствие реакций гиперчувствительности . Отличительной чертой аллергии является двухфазное течение, состоящее из фазы сенсибилизации и разрешающей реакции. Последняя может протекать по одному из 4 типов иммунного ответа согласно классификации Gill-Coombs. Развитие аллергической реакции не зависит от дозы аллергена.

В отличие от аллергии, псевдоаллергическая реакция может развиться уже при первом введении вещества. При этом не выявляются специфические антитела и прослеживается дозозависимость, хотя и не такая жесткая, как в случае токсического действия.

Идиосинкразия , как правило, обусловлена врожденным дефектом одного или нескольких ферментов, участвующих в метаболизме соответствующей субстанции. Патологическая реакция возникает при первой экспозиции, при этом также отмечается зависимость от дозы.

Необходимо принимать во внимание, что в некоторых случаях механизмы повреждения печени могут сочетаться. Печень принимает на себя основной удар в первую очередь при пероральном приеме лекарств, особенно обладающих выраженным эффектом «первого пассажа», т. е. метаболизирующихся преимущественно печенью. Захват большинства ксенобиотиков осуществляется неспецифическим путем посредством диффузии из синусоидов через мембрану гепатоцитов. Обратная диффузия, как правило, затруднена ввиду связывания вещества со специфическими внутриклеточными белками. Последние, в свою очередь, осуществляют его перенос в эндоплазматический ретикулум, где протекают основные процессы метаболизма, и в желчные канальцы, транспортные белки которых участвуют в экскреции метаболитов в желчь.

Большое значение в патогенезе лекарственных поражений печени придается процессам биотрансформации, подразделяющимся на две фазы. Фаза 1 включает совокупность опосредованных цитохромами Р450, преимущественно окислительных реакций, приводящих к образованию активных промежуточных метаболитов, некоторые из которых обладают гепатотоксическими свойствами. Примерами лекарственных средств, не проявляющих самостоятельной гепатотоксичности, но метаболизирующихся с образованием опасных для клеток печени субстанций, могут служить парацетамол, изониазид, меркаптопурин, метотрексат, тетрациклин и др. Семейство цитохромов Р450 — это группа изоферментов с доминантной локализацией в эндоплазматическом ретикулуме, осуществляющих реакции гидроксилирования, деалкилирования и дегидрогенирования. В фазе 2 происходит конъюгация упомянутых метаболитов с глутатионом, сульфатом или глюкуронидом с формированием нетоксичных гидрофильных соединений, которые затем выводятся из печени в кровь или желчь.

В качестве примера образования токсического продукта метаболизма в фазе 1 можно привести синтез из парацетамола под воздействием цитохрома Р450 2Е1 N-ацетил-пара-бензохинонимина (NAPQI), истощающего запасы клеточного глутатиона и нарушающего окислительное фосфорилирование в митохондриях. В терапевтических дозах парацетамол безвреден для печени, однако при приеме высоких доз препарата (10-15 г и более) под воздействием NAPQI развивается различной степени выраженности центролобулярный некроз гепатоцитов. Данный патоморфологический феномен клинически проявляется острым гепатитом вариабельной тяжести, вплоть до ФПН. Необходимо учитывать, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, активность цитохрома Р450 2Е1 повышена, что ведет к ускоренному метаболизму парацетамола и возрастанию риска поражения печени даже при относительно небольшой передозировке лекарственного средства.

Индивидуальные особенности проявления гепатотоксического действия зависят от наличия сопутствующих факторов, к которым относятся возраст, пол, трофологический статус, беременность, доза и длительность приема препарата, лекарственные взаимодействия, полиморфизм и индукция ферментов, фоновое заболевание печени или почек. Так, известно, что у детей реакции на лекарства развиваются редко, за исключением существенного превышения дозы препарата. У пожилых людей выведение лекарств из организма замедляется из-за уменьшения объема печеночной паренхимы и снижения в ней интенсивности кровотока. Отмечено также, что лекарственные поражения печени статистически достоверно чаще возникают у женщин.

Общие принципы диагностики

Первый шаг к установлению диагноза лекарственного поражения печени — тщательный сбор информации о принимаемых препаратах, включая дозировку и длительность приема. Исключение вирусного, алкогольного, аутоиммунного гепатита и других патологических состояний требует выполнения комплекса лабораторных и инструментальных методов диагностики, при этом всегда необходимо иметь в виду возможность наложения действия лекарства на уже имеющееся заболевание печени. Ввиду того, что под воздействием лекарств чаще всего поражаются внутриклеточные органеллы, в первую очередь митохондрии, определенную помощь в дифференциальной диагностике с вирусными гепатитами может оказать доминирующее повышение таких ферментов, как аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтранспептидаза и лактатдегидрогеназа, хотя этот признак нельзя считать патогномоничным.

Специфические гистологические изменения лекарственных поражений печени также отсутствуют, что обусловлено их разнообразием. Нередко обнаруживаются гранулемы, значительная примесь эозинофилов в воспалительном инфильтрате, четкая зона демаркации между участком некроза и непораженной паренхимой. Клинико-морфологические сопоставления позволяют констатировать диспропорционально выраженные патологические изменения по сравнению с удовлетворительным общим состоянием пациента и умеренными сдвигами стандартных печеночных тестов.

Гепатотоксичность отдельных препаратов

Парацетамол (Ацетаминофен). Токсическая доза вариабельна — в среднем 10-20 г, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, может быть меньше 10 г. При приеме более 15 г у 80% развивается тяжелое поражение печени, патогенез которого освещен выше. После приема токсической дозы препарата появляются гастроинтестинальные симптомы острого отравления — тошнота, рвота, анорексия, нередко в сочетании с болью в правом подреберье, которые самопроизвольно исчезают через некоторое время (0,5-24 часа). Средняя продолжительность «светлого промежутка» в среднем 2 суток, после чего манифестируют признаки гепатита, при этом подъем трансаминаз может достигать 500-кратного уровня. У 30% развивается ФПН, у 20% — некроз дистальных почечных канальцев. Возможно также токсическое поражение миокарда. В случае выздоровления в течение 5-10 дней клинико-лабораторная симптоматика редуцирует без остаточных изменений.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Несмотря на то, что НПВП относительно редко выступают в роли этиологического фактора гепатотоксических реакций, широчайшая их распространенность на фармацевтическом рынке обусловливает значительное абсолютное количество случаев НПВП-гепатопатии. Практически любой препарат из рассматриваемой группы может явиться причиной поражения печени.

Диклофенак обычно вызывает смешанный цитолитически-холестатический гепатит в большинстве случаев в течение первых трех месяцев лечения, в связи с чем специалисты американской Food and Drug Administration (FDA) рекомендуют исследование печеночных ферментов по истечении 2-3 месяцев после начала терапии. Сулиндак служит причиной 25% случаев НПВП-гепатопатии, развивающейся преимущественно у пожилых женщин и имеющей черты холестатического или цитолитически-холестатического гепатита. Ацетилсалициловая кислота при назначении в достаточно высоких дозах может вызывать умеренный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза.

Антибактериальные препараты. Изониазид вызывает цитолитическую желтуху у 1% больных (более чем у 2% старше 50 лет) и подъем трансаминаз не менее чем в 3 раза у 10-20%; продолжение приема препарата может приводить к развитию ФПН. Карбенициллин, оксациллин, амоксициллин/клавуланат могут служить причиной внутрипеченочного холестаза, в то время как для гепатотоксического действия пенициллина более характерно преобладание цитолиза. Макролиды и триметоприм/сульфаметоксазол в некоторых случаях приводят к тяжелому холестатическому гепатиту, медленно разрешающемуся после отмены препарата.

Эстрогены , в том числе входящие в состав оральных контрацептивов, нередко выступают в роли причины развития изолированного биохимического синдрома холестаза, существенно реже манифестирующего клинически. Другие заболевания печени, ассоциированные с приемом эстрогенов, включают синдром Бадда-Киари, аденому, фокальную нодулярную гиперплазию и гепатоцеллюлярную карциному; для двух последних нозологических форм причинно-следственные отношения четко не установлены.

Никотиновая кислота. Выраженность поражения печени варьирует в широких пределах: от бессимптомного подъема трансаминаз до ФПН. Гепатотоксическое действие проявляется, как правило, при приеме более 3 г в сутки. Имеются сведения о развитии тяжелого поражения печени на фоне приема пролонгированной формы никотиновой кислоты у больных, ранее получавших лечение обычными формами препарата.

Галотан (Фторотан). Гепатотоксические реакции крайне редки (1:10 000), однако имеют важное клиническое значение, так как нередко протекают в форме ФПН с летальностью, достигающей без трансплантации печени 90%. Поражение печени обычно развивается в период до 2 недель после операции. Факторы риска включают предшествующие признаки поражения печени на фоне галотанового наркоза, принадлежность к женскому полу, ожирение и пожилой возраст.

Фитопрепараты. Многие вещества растительного происхождения, входящие в состав пищевых добавок и препаратов восточной медицины, могут в ряде случаев оказывать гепатотоксическое действие. Ввиду того, что эти вещества не регистрируются как лекарства, статистический контроль за их побочными эффектами существенно затруднен. Достоверно установлено, что употребление алкалоидов пирролизидина, входящих в состав некоторых сортов чая, может приводить к развитию веноокклюзионной болезни.

Нужно ли лечить лекарственный гепатит?

В большинстве случаев острых лекарственных поражений печени отмена «причинного» препарата — достаточное условие для обратного развития патологических изменений, что обусловливает особую важность точного дифференциального диагноза. Задача врача существенно осложняется при развитии ФПН, при которой нередко возникают экстренные показания к трансплантации печени. Необходимость трансплантации при ФПН «непарацетамоловой» этиологии определяется: удлинением протромбинового времени > 6,5 с или двумя из трех следующих показателей:

Возраст < 10 или > 40 лет;

Длительность желтухи до развития энцефалопатии > 7 дней;

Протромбиновое время > 3,5 с;

Сывороточный билирубин > 17,6 мг%.

Летальность при ФПН прямо пропорциональна времени задержки обращения в трансплантационный центр. Вместе с тем своевременно произведенная пересадка печени обеспечивает выживаемость больных на уровне 70-80%.

При интоксикации парацетамолом указывают на плохой прогноз и служат показанием к трансплантации печени следующие показатели: снижение рН < 7,3, удлинение протромбинового времени > 6,5 с, повышение сывороточного креатинина > 3,4 мг/дл или прогрессирование печеночной энцефалопатии до 3-4-й стадии. В остальных случаях лечение заключается в максимально быстром введении специфического антидота — N-ацетилцистеина в дозе 140 мг/кг перорально с последующим переходом на 70 мг/кг каждые 4 часа.

Хронические поражения печени при отмене вызвавшего их препарата также нередко редуцируют или, по крайней мере, останавливаются в развитии, в связи с чем их прогрессирование диктует необходимость проведения тщательного дополнительного обследования с целью исключения других этиологических факторов.

Как отмечалось выше, врач нередко сталкивается с ситуацией, когда отмена гепатотоксичного препарата невозможна без создания непосредственной или отсроченной угрозы для жизни пациента. В данных случаях целесообразным представляется назначение лекарственных средств, обладающих защитным действием на клетки печени.

Среди многочисленной группы гепатопротективных средств можно выделить относительно недавно появившийся на российском фармацевтическом рынке препарат Дипана. В состав этого комплексного растительного гепатопротектора входят сухие экстракты пикрорхизы курроа, андрографиса метельчатого, эклипты белой, филлянтуса нирури, паслена черного, тиноспоры сердцелистной, иссопа водного, бурхавии раскидистой, имбиря лекарственного и перца длинного. Дипана рекомендована к применению при алкогольной болезни печени, неалкогольном стеатогепатите, токсических и лекарственных гепатитах, в том числе с профилактической целью. К отличительным особенностям Дипаны относится ее выраженный нормализующий эффект на функцию желчевыводящих путей, что позволяет с успехом применять ее при билиарных дискинезиях (при отсутствии конкрементов в желчном пузыре и протоках). Это, в свою очередь, обусловливает улучшение качества жизни пациентов вне зависимости от исходного заболевания.

Безусловный интерес представляют данные о эффективности Дипаны в качестве гепатопротектора, используемого в комплексном лечении больных туберкулезом легких с наличием нежелательных побочных реакций на противотуберкулезную терапию. При проведении исследования схема лечения, включающая Дипану, продемонстрировала большую эффективность по сравнению со схемой, включающей силимарин: у больных в основной группе отмена гепатотоксичных химиопрепаратов потребовалась только в 20%, тогда как в контрольной — в 40% случаев. По показателям биохимического анализа крови, характеризующим функцию печени, нормализация оцениваемых показателей произошла к концу лечения в основной группе в 33,3% случаев, в то время как в контрольной — в 6,67% случаев. Терапевтический эффект от применения Дипаны проявлялся в течение первых двух недель терапии и сохранялся в течение всего периода лечения.

Дипана хорошо переносится, в редких случаях наблюдается диспепсия, быстро проходящая после отмены препарата. Таким образом, лекарственные поражения печени занимают существенное место в общей структуре печеночной патологии, хотя их истинную распространенность оценить затруднительно. Низкая предсказуемость большинства гепатотоксических реакций на лекарственные средства существенно осложняет возможность их предотвращения. Препарат, неблагоприятно влияющий на печень, не во всех случаях возможно отменить или заменить другим, более безопасным. В данной ситуации рациональным выходом из сложившейся ситуации может быть назначение препаратов с гепатопротективными свойствами, предшествующих или сопровождающих применение потенциально гепатотоксических средств. Эффективным гепатопротектором, обладающим также выраженным нормализующим эффектом на функцию желчевыводящих путей, является растительный препарат Дипана.

А. О. Буеверов, кандидат медицинских наук ММА им. И. М. Сеченова , Москва

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Общие сведения

Механизмы гепатотоксичности

Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта.

Прямая гепатотоксичность

Лекарства или токсины, которые обладают истинной прямой гепатотоксичностью - это такие химические вещества, которые имеют предсказуемую кривую зависимости «доза-эффект» (более высокие дозы или концентрации вещества вызывают больший гепатотоксический эффект, более сильное повреждение печени) и обладают хорошо известными и изученными механизмами гепатотоксического действия, такими, как прямое повреждение гепатоцитов или блокада тех или иных метаболических процессов в печени.

Типичным примером истинной прямой гепатотоксичности является гепатотоксичность ацетаминофена (парацетамола) при передозировке, связанная с насыщением его обычного пути метаболизма, имеющего ограниченную пропускную способность, и включением альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена, при котором образуется токсический высокореактивный нуклеофильный метаболит. При этом само по себе включение альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена ещё не приводит к повреждению печени. К прямому повреждению гепатоцитов приводит накопление токсического метаболита ацетаминофена в таких количествах, при которых он не может быть эффективно обезврежен путём связывания с глютатионом . При этом истощаются запасы глютатиона в печени, после чего реактивный метаболит начинает связываться с белками и другими структурными элементами клетки, что приводит к её повреждению и гибели.

Прямая гепатотоксичность обычно проявляется вскоре после того, как был достигнут определённый «пороговый» уровень концентрации токсического вещества в крови или определённая длительность токсического воздействия.

Метаболизм лекарственных веществ в печени

Многие обычные лекарственные препараты подвергаются метаболизму в печени. Этот метаболизм может существенно различаться у разных людей, из-за генетических различий в активности ферментов биотрансформации лекарств.

Для цитирования: Топчий Н.В., Топорков А.С. Гепатотоксичность – наиболее вероятные причины и возможности оптимальной коррекции Гептралом // РМЖ. 2013. №5. С. 249

Печень обеспечивает энергетические и пластические потребности организма, а также в значительной степени выполняет дезинтоксикационную функцию. На основании клинико-лабораторно-морфологических признаков выделяют следующие виды повреждений печени:
- митохондриальные поражения - развитие фиброза, иногда с выраженной пролиферацией желчных протоков. Обычно провоцируются лекарственными средствами (ЛС), парентеральным питанием;
- фиброз - развивается при большинстве лекарственно-индуцированных повреждений печени (ЛИПП). Фиброзная ткань откладывается в пространстве Диссе и нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов;
- нарушение синтеза белка - белковая дистрофия гепатоцитов с вытекающими из этого функциональными, морфологическими и лабораторными последствиями. Развивается вследствие значительного токсического воздействия среды: пища с токсическими примесями, алкоголь, ЛС, вирусные, микробные, интоксикационные воздействия;
- веноокклюзивная болезнь - развивается вследствие токсического действия некоторых растений (например, валерианы), входящих в состав пищевых добавок и продуктов, лечебных чаев, китайских препаратов, в том числе общеукрепляющих, снимающих стресс, используемых при бессоннице;
- холестаз гепатоканаликулярный - развивается под влиянием многих токсических, токсико-аллергических, токсико-иммунных воздействий: вирусных, алкогольных, лекарственных, пищевых, растительных, в том числе входящих в пищевые добавки, лечебные чаи и др.;
- повреждения печени, связанные с гипервитаминозами (в частности А). Морфологически это выражается в гиперплазии клеток Ито с последующим развитием фиброза и портальной гипертензии. В качестве провоцирующих факторов часто выступают ЛС, например группа антигипертензивных препаратов, реализующих свой эффект через цитохром Р450-11Д6, характеризующийся выраженным полиморфизмом. Особое место в этой группе занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, способные вызвать гепатит, нередко протекающий с выраженной периферической эозинофилией и эозинофильной инфильтрацией портальных трактов;
- непрямое повреждающее действие любых токсических факторов на гепатоцит, опосредованное через отек, «воспалительную» инфильтрацию, гипоксию, аллергию, идиосинкразию. При этом биохимическое исследование крови фиксирует повышение уровня трансаминаз;
- индукция и конкурентное ингибирование ферментов, запускающих любой из перечисленных механизмов .
Общепризнанной наиболее частой причиной гепатотоксичности является алкоголь. Алкогольная болезнь печени (АБП) включает в себя несколько вариантов повреждения паренхимы вследствие систематического злоупотребления алкоголем: стеатоз, алкогольный гепатит (АГ) и цирроз печени (ЦП). К основным факторам, предрасполагающим к развитию АБП, относятся количество употребляемого алкоголя, пол, генетический полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме алкоголя, нутритивный статус. При употреблении алкоголя в течение нескольких дней существует вероятность развития стеатоза печени - состояния, при котором в гепатоцитах накапливаются макровезикулярные включения триглицеридов. Как правило, заболевание клинически себя не проявляет, часто бывает случайной диагностической находкой. Значительно более тяжелой формой является АГ, манифестация которого обычно происходит после очередного алкогольного эксцесса. ЦП является терминальной стадией АБП.
Диагностика тяжелых форм АБП основана на уточнении анамнестических данных, указывающих на злоупотребление алкоголем, выявлении клинико-лабораторных признаков печеночной недостаточности, исключении прочих заболеваний печени. Доза алкоголя рассчитывается при помощи формулы Widmark: об.% × 0,8 = количество алкоголя в граммах на 100 мл напитка. Гепатотоксичными принято считать дозы алкоголя 40-80 г/сут. в пересчете на чистый этанол . Доказано, что на чувствительность к токсическому действию этанола и выраженность повреждения печени влияют такие факторы, как количество и длительность употребления алкоголя, тип употребляемых спиртных напитков, пол, этническая принадлежность и генетический полиморфизм ферментов, особенно алкогольдегидрогеназы, ацетальдегиддегидрогеназы и цитохрома Р 450. Жировая инфильтрация печени развивается приблизительно у 90% лиц, употребляющих около 60 г этанола в сутки . Кроме того, ожирение, синдром перегрузки железом, инфицирование вирусами гепатитов признаны факторами, ассоциированными с более тяжелым течением АБП . В исследованиях было показано, что даже в случае соблюдения абстиненции в 5-15% случаев наблюдается прогрессирование фиброза с последующей трансформацией в ЦП . Также было установлено, что при продолжении такими пациентами приема алкоголя в дозе более 40 г/сут. риск прогрессирования в ЦП возрастает до 30% . Нередко пациенты тщательно скрывают факт злоупотребления алкоголем. В подобной ситуации многие авторы рекомендуют при сборе анамнеза применять специальные анкеты-опросники, такие как CAGE, МAST (Michigan Alcoholism Screening Test) и AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) . В свою очередь распространенность гепатита С у лиц, страдающих алкогольной зависимостью, достаточно велика и составляет более 25%. .
При объективном осмотре пациента с АБП обнаруживаются стигмы длительного злоупотребления алкоголем: контрактура Дюпюитрена, увеличение околоушных слюнных желез, признаки феминизации. Кроме того, физикальное обследование позволяет обнаружить расширение вен передней брюшной стенки, телеангиэктазии, отеки, асцит, увеличенную и часто болезненную при пальпации печень . К характерным лабораторным признакам АГ относится повышение уровня сывороточных трансаминаз. Как правило, уровень аспартатаминотрансферазы (АCТ) более чем в 2 раза превышает норму, но редко бывает >300 ЕД/мл, уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) несколько ниже (индекс де Ритиса >2); имеют место лейкоцитоз, гипокоагуляция, гипоальбуминемия и гипербилирубинемия . В круг дифференциального диагноза при необходимости включаются: неалкогольный стеатогепатит, ЛИПП, острые вирусные гепатиты, болезнь Вильсона, аутоиммунные заболевания печени, недостаточность α1-антитрипсина. Для исключения указанных заболеваний пациентам показано исследование вирусных маркеров, уровня аутоантител и показателей обмена меди. В ряде случаев, когда результаты лабораторных тестов сомнительны, встает вопрос о проведении биопсии печени, что связано с высоким риском осложнений у пациентов с гипокоагуляцией и асцитом .
В организме человека этанол окисляется до ацетальдегида при участии фермента алкогольдегидрогеназы и далее при участии ацетальдегиддегидрогеназы до ацетата. В обеих реакциях в качестве кофермента выступает никотинамиддинуклеотид (НАД), восстанавливаясь до НАДН. Меньшая часть этанола окисляется до ацетальдегида в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума системой микросомального этанолового окисления (МЭОС). Ацетальдегид способствует перекисному окислению липидов (ПОЛ), нарушению электронно-транспортной цепи в митохондриях, подавлению репарации ДНК и стимуляции синтеза коллагена. Усиленное ПОЛ приводит к прямому повреждению плазматических и интрацеллюлярных мембран из-за снижения содержания в них фосфатидилхолина. Следствием этого являются повышение проницаемости мембран и нарушение мембранного транспорта и функций рецепторов .
Гепатотоксичность нередко наблюдается в качестве довольно опасного побочного эффекта применения ЛС. Для врача ЛИПП являются сложной клинической проблемой в связи с широким спектром клинико-морфологических вариантов и отсутствием разработанных четких принципов терапии кроме отмены ЛС . Предположительно частота развития ЛИПП составляет 6-3,9 на 100 тыс. пациентов . Согласно мировой статистике, в структуре острых и хронических заболеваний печени ЛИПП составляют от 0,7 до 20% . В настоящее время прием ЛС является лидирующей причиной развития печеночной недостаточности, требующей пересадки печени в развитых странах . Несмотря на то, что из-за повреждающего действия на печень многие ЛС были изъяты из применения или имеют значительные ограничения к использованию, в современных литературных источниках описано более 1000 препаратов, вызывающих гепатотоксичность .
В группу гепатотоксических препаратов, прием которых приводит к развитию ЛИПП более чем у 40% пациентов, входят антибиотики (например, тетрациклинового ряда), противогрибковые препараты, противотуберкулезные средства, слабительные, амиодарон, метатрексат, стероиды, эстрогены, тамоксифен, нестероидные противовоспалительные препараты (ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен), противосудорожные, анестетики, психотропные, антидепрессанты . Гепатотоксичность является характерным осложнением высокоактивной антиретровирусной терапии с использованием ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека. Риск ее повышается при одновременном инфицировании вирусами гепатита В и С. Высокой гепатотоксичностью обладают и многие противоопухолевые средства. Гепатотоксические эффекты являются одной из главных причин снижения доз химиотерапевтических препаратов и отсроченных циклов химиотерапии - оба этих фактора ухудшают результаты лечения .
Известно, что только печень выводит из организма все липофильные субстанции, включая ЛС, путем биотрансформации их в водорастворимые, которые экскретируются различными органами выделения. Фармакокинетика ЛС включает четыре этапа: связывание препарата с белками плазмы, транспорт с током крови к печени, поглощение его гепатоцитами (печеночный клиренс) и экскреция ЛС или его метаболитов с мочой или желчью. В гладкой эндоплазматической сети гепатоцита с участием монооксигеназ, цитохром-С-редуктазы и системы ферментов цитохрома Р450 происходит гидроксилирование или окисление ЛС с образованием токсических метаболитов (I фаза) . Далее включаются механизмы биотрансформации метаболитов, а именно - конъюгация их со многими эндогенными молекулами - глутатионом, глюкуронидами, сульфатами и др., направленные на снижение их токсичности (II фаза). Следующим этапом является активный трансцитозольный транспорт и экскреция образованных субстанций из печеночной клетки с участием белков-переносчиков, ферментов и помп, локализованных в цитоплазме, на базолатеральном и каналикулярном полюсе гепатоцита (III фаза). Нарушение кинетики ЛС на любом этапе его метаболизма может привести к развитию органных поражений, в первую очередь печени . При метаболизме ЛС образуются гепатотоксические субстанции, как присущие данному препарату, так и идиосинкратического типа. В зависимости от действия данных токсинов на гепатоцит выделяются две группы патологических процессов:
1) иммунонезависимые токсические, обусловленные повреждающими эффектами лекарственных метаболитов, которые предсказуемы, дозозависимы и возникают в течение нескольких дней от начала терапии;
2) иммуноопосредованные идиосинкратические, которые развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема ЛС в обычных терапевтических дозах.
Большинство ЛС вызывают идиосинкратические эффекты . К предрасполагающим факторам развития ЛИПП относятся: наличие заболеваний печени с признаками печеночно-клеточной недостаточности, снижение печеночного кровотока, женский пол, полипрагмазия (употребление одновременно трех и более ЛС, включая средства альтернативной медицины), пожилой возраст, снижение массы тела, беременность, строгое вегетарианство, парентеральное питание, загрязнение окружающей среды тяжелыми металлами и диоксинами, а также неконтролируемое использование средств бытовой химии . Таким образом, гепатотоксичность может встречаться намного чаще, чем это предполагается врачом, особенно первичного звена здравоохранения.
Установлено, что печеночные клетки повреждаются преимущественно не столько самим ЛС, сколько его метаболитами, образование и спектр которых генетически детерминированы. Генетическая вариабельность ферментов цитохрома Р450 и приобретенный в результате действия факторов внешней среды полиморфизм состава и активности конъюгационных систем гепатоцита лежат в основе индивидуальной восприимчивости к токсическим и идиосинкратическим реакциям и объясняют тот факт, что определенное ЛС у разных пациентов может вызывать различные ЛИПП. При ЛИПП в патологический процесс обычно вовлекаются гепатоциты, холангиоциты, стеллатные (клетки Ито) и эндотелиальные клетки, что обусловливает формирование большого разнообразия клинико-морфологических вариантов поражений печени . При ЛИПП патология гепатоцитов проявляется в трех патоморфологических вариантах: некроз, жировая дистрофия и нарушение функции печеночной клетки при отсутствии ее структурных нарушений. Некрозы гепатоцитов могут быть связаны с прямым токсическим или иммуноопосредованными эффектом ЛС. Прямое токсическое повреждение гепатоцитов обусловлено образованием с участием энзиматической системы цитохрома Р450 большого количества токсических субстанций и высокореактивных молекул, усиливающих ПОЛ в мембранах, сопровождающееся повышением их проницаемости, дисбалансом клеточных ионов, снижением уровня АТФ, нарушением жизненно важных функций и развитием некроза клеток. Данный механизм цитолиза гепатоцитов лежит в основе большинства острых и хронических лекарственных гепатитов, включая и стеатогепатиты (СГ) .
Иммуноиндуцированная гепатотоксичность обусловлена способностью лекарственных метаболитов приобретать свойства гаптенов, связываться с протеинами гепатоцитов и выступать в качестве неоаутоантигенов с дальнейшей активизацией на наружных клеточных мембранах Т-клеток и продукцией аутоантител. Последние связываются с фиксированными на клеточных мембранах гепатоцитов аутоантигенами, и образованные иммунные комплексы являются пусковым механизмом аутоантителозависимых цитолитических и воспалительных реакций. Иммуноопосредованные острые гепатиты встречаются редко, однако они часто трансформируются в хронические гепатиты и ЦП. ЛС и их метаболиты могут ингибировать митохондриальное β-окисление и/или дыхательные цепи с развитием оксидативного стресса и переводом процессов метаболизма клетки на анаэробный путь. При этом в условиях лактацидоза и избыточного количества свободных радикалов нарушается синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и происходит накопление в клетке триглицеридов (ТГ). Клинически у больных формируется неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) с наличием стеатоза (функциональные пробы печени не изменены) или СГ (повышение уровня аминотрансфераз, возможны и другие отклонения). ЛС и их метаболиты способны нарушать функции ферментов и транспортных белков без существенного органического повреждения гепатоцита. В результате формируется картина печеночно-клеточной дисфункции при отсутствии некрозов. Типичными проявлениями данной патологии являются конкурентная неконъюгированная гипербилирубинемия или изолированная конъюгированная гипербилирубинемия, а также повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), обусловленное индукцией энзимов цитохрома Р450, при отсутствии других изменений в функциональных пробах печени. В основе формирования холестаза лежит блокада ферментов, участвующих в экскреции компонентов желчи, повреждение билиарного полюса гепатоцита, а также холангиоцитов внутри- и внедольковых желчных протоков метаболитами ЛС. Внутрипеченочный холестаз подразделяется на интралобулярный (гепатоцеллюлярный и/или каналикулярный) и экстралобулярный с поражением эпителия желчных протоков портальных трактов. Лекарственно-индуцированный холестаз может быть самостоятельным процессом или одним из синдромов других ЛИПП. В результате раздражения стеллатных клеток лекарствами и их метаболитами или вследствие некрозов гепатоцитов, что сопровождается накоплением компонентов соединительной ткани в пространствах Диссе и капилляризацией синусоидов, формируется септальный фиброз и ЦП. Другие ЛИПП, включая поражения сосудов печени, гранулематозный гепатит, доброкачественные опухоли, встречаются редко, и механизмы их развития изучены недостаточно .
Диагноз ЛИПП ставится при наличии в анамнезе указаний на прием любого ЛС или альтернативных средств при исключении других причин, и в первую очередь вирусных гепатитов (гепатит А, В, С, цитомегаловирусный, Эпштейна-Барра и др.), аутоиммунного гепатита, метаболических и холестатических заболеваний печени и билиарной системы. Для подтверждения этиологической роли ЛС в поражении печени учитываются следующие параметры :
1. Временной интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксичности составляет от 5 до 90 дней (предположительно), 90 и более дней (определенно).
2. Скорость снижения нарушенных функций после отмены ЛС на 50% в течение 8 дней (очень предположительно), если повышенный уровень печеночных ферментов снижается в течение 30 дней для гепатоцеллюлярного и 180 дней для холестатического поражения печени (предположительно).
3. Исключение других причин заболеваний печени.
4. Развитие аналогичных поражений печени (повышение уровня ферментов по крайней мере в 2 раза) при повторном введении ЛС, если это допустимо.
Развитие патологических изменений в печени считается связанным с приемом ЛС при наличии трех первых критериев или двух из первых трех и четвертого критерия. Клинические проявления ЛИПП, как правило, неспецифичны и могут колебаться от отсутствия или наличия слабовыраженной диспепсии (тошнота, потеря аппетита, абдоминальный дискомфорт) с незначительными изменениями результатов лабораторных тестов до выраженного цитолитического и холестатического синдромов с желтухой и в некоторых случаях развитием острой печеночной недостаточности с печеночной комой и летальным исходом. У ряда больных могут развиваться системные иммуноопосредованные гиперчувствительные реакции с появлением сыпи, лимфоаденопатии, эозинофилии. При использовании гепатотоксичных дозозависимых ЛС патологические эффекты развиваются в течение нескольких дней или недель от начала их приема и зависят от механизма влияния ЛС на печень. В свою очередь продолжительность латентного времени при использовании ЛС, оказывающих иммуноопосредованные эффекты, составляет несколько недель или месяцев.
Значимая роль в диагностике типа ЛИПП принадлежит оценке биохимических проб печени с выделением синдромов цитолиза, холестаза, иммунного воспаления и печеночно-клеточной недостаточности. Маркером цитолиза гепатоцитов (активность процесса) является повышение уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина с преобладанием конъюгированных фракций. При этом выделяются: низкая активность с повышением уровня АЛТ, АСТ до 2-х норм и нормальным сывороточным билирубином; умеренная - с уровнем АЛТ, АСТ до 5 норм и нормальным сывороточным билирубином; высокая активность - с содержанием АЛТ, АСТ свыше 5 норм с повышенным или нормальным уровнем сывороточного билирубина. Более 30 лет назад H. Zimmerman показал, что развитие желтухи при лекарственно-индуцированном гепатоцеллюлярном повреждении является чрезвычайно опасным признаком, увеличивающим вероятность летального исхода на 10%. С этого времени в качестве индикатора тяжелого лекарственного поражения печени был введен термин «Hy’s Rule» или «Hy’s law», который используется для обозначения ситуации, когда при использовании ЛС отмечается более чем трехкратное повышение уровня АЛТ в сочетании с двукратным и более повышением уровня общего билирубина при отсутствии билиарной обструкции (холестаза) или синдрома Жильбера . В зависимости от ведущего механизма некроза гепатоцитов целесообразно выделять следующие патогенетические варианты цитолитического синдрома, которые учитываются при выборе тактики лечения ЛИПП:
- некрозы гепатоцитов без холестаза и аутоиммунных нарушений, обусловленные усилением ПОЛ. Биохимические маркеры: повышение в сыворотке крови АЛТ, АСТ с нормальным содержанием щелочной фосфатазы (ЩФ), ГГТП, гамма-глобулинов;
- некрозы гепатоцитов с интралобулярным холестазом. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АС, ГГТП, возможно ЩФ, но не более двух норм;
- некрозы гепатоцитов с экстралобулярным (дуктулярным) холестазом. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТП, а также ЩФ в два и более раз;
- некрозы гепатоцитов аутоиммунного генеза. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АСТ, гамма-глобулинов в полтора и более раз, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), иммуноглобулинов.
Биохимическими маркерами синдрома холестаза являются повышение в сыворотке крови ГГТП, ЩФ и, в ряде случаев, общего билирубина с преобладанием конъюгированного. При интралобулярном холестазе отмечается или изолированное повышение уровня ГГТП (гепатоцеллюлярный холестаз), или повышение уровня ГГТП в сочетании с увеличением, не превышающим двухкратный уровень содержания ЩФ (каналикулярный холестаз). Для экстралобулярного (дуктулярного) холестаза характерно повышение уровня ГГТП и содержания ЩФ, превышающее норму в два и более раза. Для синдрома иммунного воспаления характерно наряду с повышением уровня АЛТ и АСТ увеличение содержания гамма-глобулинов в полтора и более раз, а также ЦИК и иммуноглобулинов.
При наличии синдрома печеночно-клеточной недостаточности отмечается снижение протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени и нередко - уровня альбуминов. Общие критерии гепатотоксичности представлены в таблице 1. В таблице 2 представлены факторы, предрасполагающие к лекарственной гепатотоксичности.
Элиминация токсического фактора является важным моментом в ликвидации гепатотоксичности. Абстиненция является первоочередной и одной из основных терапевтических мер при любой форме АБП. Лечение ЛИПП сводится к отмене всех ЛС за исключением тех, которые нужны по жизненным показаниям. В качестве патогенетической терапии гепатотоксичности используются гепатопротекторы, подбор которых производится с учетом ведущего механизма развития заболевания . Патологические процессы в печени, при которых используются гепатопротекторы: некрозы и жировая инфильтрация гепатоцитов, холестаз интра- и экстралобулярный, фиброз. Основные гепатопротекторы, используемые в лечении как АБП, так и ЛИПП: урсодеоксихолевая кислота, эссенциальные фосфолипиды, силимарин, компоненты гепатоцеллюлярных метаболических циклов: α-липоевая кислота, адеметионин. При наличии высокой степени активности гепатита, а также иммуноопосредованных реакций используются глюкокортикостероиды .
Согласно результатам ряда работ , с точки зрения доказательной медицины к числу наиболее эффективных препаратов для коррекции гепатотоксичности относится аденозилметионин (S-аденозил-L-метионина). Аденозилметионин - природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина под воздействием фермента метионинаденозилтрансферазы. Это природный антиоксидант и антидепрессант, образующийся в печени в количестве до 8 г/сут. и присутствующий во всех тканях и жидкостях организма, в наибольшей концентрации - в местах образования и потребления, т.е. в печени и мозге. Снижение биосинтеза печеночного аденозилметионина характерно для всех форм хронического повреждения печени. Впервые он был описан в Италии Г.Л. Кантони в 1952 г. На Российском фармацевтическом рынке впервые аденозилметионин появился под названием Гептрал.
В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях доказана эффективность аденозилметионина (Гептрала) как гепатопротектора, о чем врачи хорошо знают и поэтому применяют его именно в таком качестве. Выделяют 7 эффектов аденозилметионина: детоксикационный, антиоксидантный, холеретический, холекинетический, антидепрессивный, нейропротективный, регенерирующий . Большинство заболеваний печени сопровождается снижением активности этого энзима, что закономерно влечет за собой нарушения продукции аденозилметионина и хода биологических реакций . В печени аденозилметионин выступает в качестве необходимого структурного элемента в трех важных биохимических процессах: трансметилирование, транссульфирование и аминопропилирование. F. Hirata и соавт. продемонстрировали важность метилирования для обеспечения функции и целостности мембран гепатоцитов . Аденозилметионин (Гептрал) - это основной эндогенный донор метильной группы в биологических реакциях трансметилирования . Он участвует в синтезе нуклеиновых кислот и белка, играет основную роль в синтезе полиаминов и является источником цистеина, необходимого для образования глутатиона - основного эндогенного гепатопротектора .
Глутатион выполняет ряд существенных функций, включая нейтрализацию свободных кислородных радикалов, обмен тиосульфида, хранение и перенос цистеина, конъюгацию и нейтрализацию реактивных метаболитов при биотрансформации ксенобиотиков . Недостаточное содержание глутатиона приводит к повышению восприимчивости к окислительному стрессу. В печеночных клетках недостаток его вызывает также инактивацию адеметионинсинтетазы, что служит причиной дальнейшего истощения глутатиона в печени . Кроме того, аденозилметионин служит предшественником других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А. Наряду с глутатионом таурин играет важную роль в детоксицирующей функции печени . В экспериментальных исследованиях продемонстрирована эффективность использования аденозилметионина (Гептрала) в лечении поражения печени, вызванного тетрахлоридом углерода, D-галактозамином, ацетоаминофеном, алкоголем и др. . В клинических исследованиях применение аденозилметионина (Гептрала) позволяло отложить трансплантацию печени и увеличить выживаемость у больных с алкогольным поражением печени . Кроме того, Гептрал дает благоприятный эффект при внутрипеченочном холестазе, развивающемся у беременных, и хроническом неалкогольном поражении печени. Установлено, что аденозилметионин также оказывает влияние на обмен оксида азота, уменьшая выработку индуцибельной NO-синтазы, и на цитокиновый баланс, сдвигая его в сторону противовоспалительных цитокинов. Как дополнительный положительный эффект можно отметить антидепрессивное действие аденозилметионина (Гептрала) .
Эффективность аденозилметионина (Гептрала) при лечении 220 больных с заболеваниями печени, подтвержденными биопсией, была доказана в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Критериями включения были по меньшей мере двукратное повышение уровней общего и конъюгированного билирубина, активности ЩФ в сыворотке крови. Была доказана эффективность Гептрала в дозе 1600 мг в отношении клинико-лабораторных проявлений холестаза по сравнению с плацебо. Продемонстрирована также способность аденозилметионина (Гептрала) снижать литогенные свойства желчи по данным оценки индекса насыщения желчи холестерином . Также было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, в которое были включены 123 пациента с алкогольным ЦП, разделенные на 2 группы, в течение 2 лет принимавшие 1200 мг аденозилметионина (Гептрала) или плацебо. Смертность и необходимость в трансплантации печени к концу лечения в основной группе составила 16% против 30% в группе плацебо (p=0,077), а у пациентов с тяжелым ЦП класса С по Child-Pugh (Чайлд-Пью) показатель составил 12% против 29% (p=0,025) .
Ряд проведенных работ показал высокую эффективность аденозилметионина (Гептрала) в лечении и профилактике лекарственной гепатотоксичности. Причем особую значимость имеют работы по коррекции ЛИПП при лечении онкологических больных, когда отмена препарата, вызвавшего лекарственную гепатотоксичность, значительно ухудшает эффективность лечения основного заболевания и, как следствие, прогноз жизни . В отечественном открытом клинико-биохимическом исследовании, проведенном в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, наблюдались 44 больных гемобластозами с печеночно-клеточной недостаточностью в результате лекарственной гепатотоксичности. В схемы лечения был включен аденозилметионин (Гептрал) в дозе 400-800 мг внутривенно либо внутримышечно или по 400-800 мг перорально 2 раза/сут. до устойчивой нормализации функционального состояния печени. Продолжительность курса лечения составила не менее 30 дней с продлением курса при необходимости. Пациентам с факторами риска гепатотоксичности Гептрал назначали на весь период химиотерапии. В период восстановления гемопоэза в отсутствие осложнений отмечены тенденция к снижению уровней маркеров синдромов холестаза и цитолиза (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубин), нормализация уровня малонового диальдегида до исходных значений. Клиническое состояние пациентов начинало улучшаться к 8-14-му дню лечения и характеризовалось нормализацией ритма сна или значительным уменьшением дневной сонливости, улучшением памяти, общего самочувствия, ослаблением астенического синдрома и признаков депрессии, повышением антидиспепсического эффекта. У 50% больных нормализовались показатели психометрических тестов, у остальных пациентов - улучшились . Было отмечено, что протективное действие аденозилметионина (Гептрала) позволяет сократить число вынужденных изменений протоколов полихимиотерапии (ПХТ), связанных с поражением печени, у большинства больных .
Полученный эффект позволил данному коллективу авторов продолжить исследование в группе из 60 больных с увеличением дозы Гептрала до 800-1600 мг внутривенно или внутримышечно либо перорально в суточной дозе 800/1200-1600 мг. Назначение аденозилметионина (Гептрала) способствовало нормализации редоксного статуса со снижением уровней оксида азота, супероксиддисмутазы, малонового диальдегида и повышением значений глутатиона и глутатион-S-трансферазы. На этом фоне отмечено достоверное снижение уровней маркеров цитолиза и холестаза . В продолжение изучения эффективности применения Гептрала для профилактики и лечения гепатотоксичности у онкологических больных в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН было проведено клиническое наблюдение по применению препарата в группе из 19 пациентов с различными злокачественными опухолями и нормальным исходным уровнем трансаминаз при лечении гепатотоксичности, индуцированной химиотерапией. Применение Гептрала в дозировке 400 мг 2 раза/сут. в течение 4 нед. у пациентов с I степенью гепатотоксичности на фоне ПХТ позволило полностью устранить проявления цитолиза у 83,3% пациентов без изменения схем ПХТ. Продление курса терапии еще на 2 нед. обеспечивало нормализацию сывороточных трансаминаз у 100% пациентов данной группы. Использование Гептрала в дозе 400 мг 2 раза/сут. стабилизировало уровень АЛТ и АСТ у больных со II степенью гепатотоксичности, удерживая уровень трансаминаз на нижней границе в данной группе. Это позволило пациентам получать ПХТ в полном объеме и в запланированные сроки. Для нормализации сывороточных трансаминаз у пациентов со II степенью гепатотоксичности курса терапии Гептралом был продлен до 2-4 мес. без отклонений от режима ПХТ. Гептрал при приеме внутрь по 400 мг 2 раза/сут. не вызывал побочных реакций и хорошо переносился больными. Таким образом, Гептрал был рекомендован в качестве сопроводительной терапии при лечении гепатотоксичности, возникшей в процессе проведения цитостатической ПХТ .
Доказательной является также серия работ, проведенных итальянскими исследователями, посвященная профилактике и коррекции лекарственной гепатотоксичности у онкологических больных. D. Santini и соавт. в 2003 г. опубликовали результаты открытого исследования, которое проводилось среди онкологической популяции пациентов пожилого возраста (медиана возраста составила 63 года). В исследование включали больных со злокачественными опухолями и впервые развившейся на фоне ПХТ гепатотоксичностью; в качестве критерия гепатотоксичности рассматривалось повышение трансаминаз в пределах 2,5-4 норм. Пациентам назначался аденозилметионин в дозе 400 мг 2 раза/сут. во время и в интервале между курсами химиотерапии. В ходе исследования было выявлено снижение активности трансаминаз и ферментов холестаза более чем на 30% у каждого из пациентов, независимо от наличия или отсутствия метастатического поражения печени. В результате лечения снижение дозы химиопрепаратов потребовалось только одному больному, а отсрочка последующих курсов - только трем пациентам. При этом побочных эффектов аденозилметионина на фоне лечения отмечено не было. Защитный эффект сохранялся на протяжении последующих курсов химиотерапии, значительно снижая частоту переноса курсов или снижения дозы химиотерапевтических препаратов в связи с повышенным уровнем трансаминаз .
В другом рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании S. Nei и соавт. оценивали эффективность Гептрала для профилактики лекарственного гепатита, индуцированного иммуносупрессором циклоспорином. В исследование были включены пациенты с тяжелым экссудативным псориазом, которые были разделены на две равные группы. Пациенты первой группы дополнительно к основному лечению циклоспорином получали аденозилметионин (Гептрал) в дозе 400 мг 1 раз/сут.; пациентам второй (контрольной) группы метаболическая терапия не проводилась. В ходе исследования у половины пациентов контрольной группы было отмечено повышение трансаминаз и ЩФ, в то время как у пациентов основной группы повышения печеночных ферментов не было ни в одном случае, что позволило им успешно завершить курс лечения циклоспорином .
В 2011 г. опубликованы результаты ретроспективного исследования роли аденозилметионина в профилактике гепатотоксичности у 105 пациентов с колоректальным раком, получавших адъювантную терапию FOLFOX (фторурацил + кальция фолинат + оксалиплатин). Больные были рандомизированы в 2 группы: в группе сравнения они получали только ПХТ, в основной группе 60 пациентов в течение всего курса химиотерапии получали также аденозилметионин (Гептрал) по 400 мг 2 раза/сут. внутривенно. Гепатотоксичность регистрировалась значительно и достоверно реже в группе, получавшей аденозилметионин (Гептрал), причем тяжесть ее была значительно ниже, чем в группе сравнения. Соответственно, в первой группе перенос курса, снижение дозы препаратов или отмена лечения имели место у 71% больных, тогда как в группе, получавшей аденозилметионин (Гептрал), нарушения протокола лечения были отмечены только в 14% случаев. К концу лечения аденозилметионином (Гептралом) выявлено достоверное снижение таких маркеров цитолиза и холестаза, как АСТ и АЛТ, ГГТП, общий билирубин. Уровни ЩФ и ЛДГ также имели тенденцию к снижению .
Подобный дизайн исследования применялся и при наблюдении за 78 больными метастатическим колоректальным раком. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: 46 больных получали бевацизумаб + режим XELOX (оксалиплатин + капецитабин) в течение 3 нед., а 32 пациентам помимо противоопухолевого лечения внутривенно вводили аденозилметионин (Гептрал) по 400 мг 2 раза/сут. Медианы всех маркеров гепатотоксичности, кроме ЩФ, во второй группе были достоверно ниже, чем в первой. Как и в исследовании авторов , гепатотоксичность регистрировалась достоверно реже в группе, получавшей аденозилметионин (Гептрал), причем тяжесть ее была значительно ниже, чем в группе сравнения. Изменение протокола лечения в виде переноса курса, снижения дозы, отмены химиотерапии в первой группе регистрировалось у всех 100% больных против 37,5% во второй группе .
Эффективность Гептрала также была продемонстрирована в отечественном ретроспективном многоцентровом исследовании «случай-контроль» на модели комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы (РМЖ). Проведен анализ более 4200 архивных историй болезни и 2900 амбулаторных карт больных РМЖ в 4 клиниках Москвы и Самары с 1993 по 2003 г. В исследование были включены 1643 больных, пролеченных/проконсультированных в соответствии с медико-экономическими стандартами РМЖ. Всего острая гепатотоксичность в соответствии с критериями Национального американского института по изучению рака при обязательных визитах была выявлена у 439 (26,7%) больных. Только у 158 (36,0%) пациенток из их числа в связи с выявленной во время плановых визитов гепатотоксичностью были приняты меры по ее коррекции. Полученные данные позволили сделать вывод о высокой частоте лекарственной гепатотоксичности при проведении ПХТ у онкологических больных, что требовало проведения корригирующего назначения гепатопротекторов. В ходе исследования была получена большая доказательная база, свидетельствующая о высокой эффективности применения Гептрала для данных больных. Подтверждена целесообразность назначения препарата пациентам с факторами риска гепатотоксичности. Авторы определили наиболее эффективным двухэтапное назначение Гептрала: вначале внутривенное введение с последующим переходом на пероральный длительный прием .
Известно, что при АБП имеет место снижение активности фосфатидилэтаноламинметилтрансферазы. В норме фосфатидилхолин образуется из фосфатидилэтаноламина путем метилирования при участии аденозилметионина. Кроме того, у больных АБП содержание аденозилметионина в печени снижено уже на стадии стеатоза, при этом активность S-аденозилметионинсинтетазы остается нормальной . Уменьшение количества аденозилметионина коррелирует с показателями оксидативного стресса, такими как повышение уровня 4-HNE (один из токсичных альдегидов) и снижение уровня глутатиона, что ассоциировано с повреждением митохондрий. В организме аденозилметионин образуется в процессе превращения метионина при участии АТФ и фермента S-аденозилметионинсинтетазы в гомоцистеин и антиоксиданты цистеин и глутатион. В результате этих эффектов повышается элиминация из гепатоцитов свободных радикалов и других токсических метаболитов . С другой стороны, в патогенезе АГ важную роль играет транслокация липополисахаридов через кишечную стенку. Липополисахарид в комплексе с липополисахаридсвязывающим белком взаимодействует с CD14 на мембране клетки Купфера.
Основываясь на результатах экспериментальных и клинических исследований, было спланировано известное исследование J.M. Mato для оценки эффективности лечения аденозилметионином (1,2 г/сут.) у 123 пациентов с алкогольным ЦП в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании на протяжении 24 мес. У 84% больных диагноз был подтвержден гистологически. При оценке тяжести ЦП 75 пациентов отнесены к классу А по Чайлду-Пью, 40 - к классу В и 8 - к классу С. Эффективность лечения оценивалась на основании показателей выживаемости или проведения пересадки печени за период менее 2 лет. Общая смертность составила в конце исследований 16% в группе приема аденозилметионина и 30% в группе плацебо, хотя разница не была статистически достоверной. При исключении из группы с приемом аденозилметионина больных с продвинутым ЦП (класс С) показатель «общая смертность - пересадка печени» стал достоверно выше в группе плацебо по сравнению с леченными аденозилметионином (р=0,046). Эти результаты подтверждают, что длительное применение аденозилметионина может улучшить выживаемость или удлинить сроки пересадки печени у пациентов с алкогольным ЦП, особенно с компенсированной и субкомпенсированной стадиями. Таким образом, применение адеметионина у больных с АБП уменьшает повреждение печени за счет предотвращения снижения уровня эндогенного аденозилметионина и глутатиона. Оптимальным является назначение аденозилметионина пациентам c компенсированным и субкомпенсированным ЦП и более легкими формами АБП.
Лечение рекомендуется проводить длительно - от нескольких месяцев до года и более. При длительном применении аденозилметионин улучшает жизненный прогноз больных с АБП . Клинические исследования свидетельствуют о том, что использование Гептрала в лечении АБП повышает уровень глутатиона в ткани печени, а также положительно влияет на выживаемость этих пациентов (особенно при тяжелых формах болезни). У больных алкогольным ЦП классов А и В (по классификации Чайлд-Пью) применение Гептрала приводит к снижению летальности с 29 до 12% .
Лечебная тактика при АГ легкой и средней степени тяжести была определена следующим образом. Больные АГ легкой и средней степени тяжести с DF<32, без признаков печеночной энцефалопатии, а также те, у которых отмечена тенденция к нормализации показателей сывороточного билирубина и снижению индекса Маддрея в течение первой недели госпитализации, нуждаются в тщательном наблюдении, абстиненции и нутритивной поддержке. Применение глюкокортикостероидов в данном случае не оправдано. Пациентам с ЦП классов А и В по Чайлд-Пью и более легкими формами АБП целесообразно назначение аденозилметионина (Гептрала) в дозе 1200 мг/сут., предпочтительно на период не менее 1 года. При длительном применении никаких серьезных побочных действий препарата не зарегистрировано. Кроме того, в ряде работ отмечена хорошая приверженность пациентов к лечению на фоне приема Гептрала .
Важным аспектом использование Гептрала является его антидепрессивное действие, т.к. эмоциональные проблемы возникают практически у каждого злоупотребляющего алкоголем пациента с симптомами общей депрессии и аффективными расстройствами. Депрессия может приводить к усилению злоупотребления алкоголем, образуя порочный круг. Нередко депрессия сопровождает заболевания, требующие приема ПХТ и ряда других длительно употребляемых медикаментов, что связано как с основным заболеванием, так и побочным действием некоторых ЛС . Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения, 4-5% населения земного шара страдают депрессией, при этом риск развития большого депрессивного эпизода составляет 15-20%. По данным различных авторов, от 60 до 85% хронических заболеваний пищеварительной системы сопровождаются эмоциональными расстройствами разной степени выраженности. Особое место в структуре депрессий у рассматриваемой группы больных занимают маскированные (соматизированные) депрессии, в клинической картине которых на первый план выступают соматические симптомы, а психопатологические проявления остаются в тени, т. е. депрессивный аффект скрывается за разнообразными телесными ощущениями. Депрессивные состояния - как явные, так и маскированные - являются широко распространенными в гастроэнтерологии, где их частое сочетание с функциональной гастроинтестинальной патологией и хроническими диффузными заболеваниями печени существенно затрудняет лечение и снижает качество жизни больных. Основой лечения депрессии является адекватный по длительности прием антидепрессантов .
При этом антидепрессанты сами могут оказывать гепатотоксическое действие. По выраженности данного эффекта препараты можно разделить на три группы: с низким риском гепатотоксического действия (пароксетин, циталопрам, миансерин, тианептин - эти препараты могут назначаться больным с сопутствующей тяжелой патологией печени в обычных дозах); с умеренным риском (амитриптилин, тразодон, флуоксетин, моклобемид - их можно назначать пациентам с тяжелой патологией печени в уменьшенных суточных дозах); с высоким риском гепатотоксического действия (сертралин).
Гептрал сочетает свойства гепатопротектора и обладает выраженной антидепрессивной активностью; более того, он рассматривается как атипичный антидепрессант-стимулятор. Антидепрессивная активность аденозилметионина (Гептрала) известна более 20 лет, однако общая концепция, которая объясняла бы механизм антидепрессивного действия этого соединения, до сих пор не разработана. Очевидно, что он отличается от механизма действия антидепрессантов всех известных на сегодня химических групп. Аденозилметионин (Гептрал) принято относить к атипичным антидепрессантам, а его нейрофармакологические свойства связывать со стимулированием образования нейромедиаторов .
Первые наблюдения, подтверждающие эффективность аденозилметионина при депрессии, были опубликованы в 1970-х гг. Клинические исследования были выполнены в Германии, Италии, Великобритании и США. Результаты подтвердили, что при внутривенном или внутримышечном введении Гептрал значительно эффективнее плацебо. В некоторых исследованиях обнаружено, что пероральный аденозилметионин в суточной дозе 1600 мг обладает эффективностью у пациентов с депрессией . В настоящее время Гептрал используется в психиатрической практике именно как антидепрессант для лечения депрессий, алкоголизма, наркоманий и аффективных расстройств.
Метаанализ результатов 19 сравнительных клинических исследований с участием 498 больных, страдающих депрессиями разной степени тяжести, подтвердил статистически достоверное превосходство терапии Гептралом по сравнению с плацебо (на 38-60%). Гептрал статистически значимо превосходил по эффективности плацебо и при рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях, резистентных к амитриптилину, отличаясь от последнего способностью прерывать рецидивы и отсутствием побочных эффектов . Практически все исследователи отмечали более быстрое развитие и стабилизацию антидепрессивного действия Гептрала (1-я и 2-я недели соответственно) по сравнению с традиционными антидепрессантами, особенно при парентеральном применении.
В открытом многоцентровом клиническом исследовании у 195 больных с депрессией ремиссия наступила через 7-15 дней парентерального введения препарата в дозе 400 мг/сут. Наиболее отчетливо положительный эффект терапии проявлялся при соматизированной депрессии. Клинические признаки улучшения отмечались со 2-й нед. лечения, что выражалось редукцией соматизированных расстройств и собственно гипотимии. Субъективно действие Гептрала характеризуется нормализацией мышечного тонуса, повышением активности, улучшением переносимости физических нагрузок, восстановлением способности испытывать удовольствие. Препарат рекомендовано использовать в терапии непсихотических депрессий, в частности астенических. Поэтому аденозилметионин (Гептрал), особенно с учетом его соматотропного действия, относится к числу средств, предпочтительных для использования в общемедицинской практике. Препарат рекомендован для лечения депрессий в суточных дозах 400-1600 мг, однако в некоторых случаях для достижения антидепрессивного действия требуется суточная доза свыше 3000 мг. Антидепрессивные свойства придают Гептралу особое значение у лиц, страдающих алкогольной зависимостью и в связи с дисфорическими состояниями и другими аффективными расстройствами, осложняющими симптомы отмены психоактивных веществ .
Таким образом, проблема гепатотоксичности является достаточно актуальной. Основным методом лечения данной патологии является элиминация гепатотоксических агентов. Для быстрого восстановления структуры и функций печени используются гепатопротективные средства, подбор которых основан на учете основных патогенетических механизмов развития и характера морфологических изменений в печени . Во многих случаях врач сталкивается с проблемой невозможности отмены основного ЛС, вызвавшего лекарственное поражение печени. Гептрал может быть рекомендован в качестве сопроводительной терапии при лечении гепатотоксичности любой этиологии.

Литература
1. Абдурахманов Д.Т., Моисеев С.В. Лекарственные поражения печени // Фарматека. - 2011.- № 17.- С. 67-73.
2. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2002. - Т. 12, № 4. - С. 21-25.
3. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени. - РМЖ.- 2001. - Т. 9, № 2. - С. 61-64.
4. Буеверов А.О. Адеметионин: биологические функции и терапевтические эффекты // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2001.-№3.
5. Буторова Л.И., Калинин А.В., Логинов А.Ф. Лекарственные поражения печени. Учебно-методическое пособие. - М.: Институт усовершенствования врачей. ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова», 2010. - 64 с.
6. Выборных Д.Э., Кикта С.В. Лечение депрессий в гастроэнтерологической практике // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.- 2010.- № 6 .- С. 21-28.
7. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени. - М.: Литтера, 2007. - С. 85-118.
8. Игнатова Т.М. Лекарственные поражения печени // Клин. фармакология и терапия (прил. Гепатологический форум). - 2008.- № 2. - С. 2-8.
9. Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В. Пути метаболизма и применения Гептрала при хронических заболеваниях печени // Эксперим. и клин. гастроэнтерология. - 2002. - № 2. - C. 62-65.
10. Казюлин А.Н. и др. Лекарственная гепатотоксичность при проведении противоопухолевой химиотерапии онкологических заболеваний и возможности ее коррекции // Фарматека. - 2012. - № 8.- С. 1-7.
11. Ковтун А.В и др. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение // Лечащий врач. Гастроэнтерология. - 2011. - № 2. - С. 2-7.
12. Ларионова В. Б. и др. Возможности коррекции нарушений печеночного метаболизма при химиотерапии онкогематологических больных // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2008. - № 5. - С. 1-7.
13. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г. Перспективы применения гептрала при гемобластозах // Фарматека. - 2012. - № 20 (253).- спецвыпуск «Онкология».
14. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени // Лечащий врач. - 2008.- № 3.
15. Моисеев С.В. Лекарственная гепатотоксичность // Клин. фармакология и терапия. - 2005. - Т. 14, № 1. - С. 10-14.
16. Подымова С.Д. Адеметионин: фармакологические эффекты и клиническое применение препарата // РМЖ. - 2010.- Т.18, № 13.- С. 800-804.
17. Сиволап Ю.П. Гепатопротекторы в наркологической практике // Журнал неврологии и психиатрии. - 2012. - Вып.2, № 5.- С. 49-50.
18. Снеговой А.В., Манзюк Л.В. Эффективность Гептрала в лечении печеночной токсичности, обусловленной цитостатической химиотерапией // Фарматека. - 2010.- № 6.- С. 1-5.
19. Топорков А.С. Алгоритм диагностики и лечения токсических и алкогольных поражений печени // РМЖ.- 2004.- Т.12, №7 (207). - С. 445-446.
20. Хобейш М.М. Гептрал в терапии псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. - 2009.- № 3.
21. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практ. рук.: Пер. с англ. / Под ред. З.Т.Апросиной, Н.А.Мухина. -М: Гэотар Медицина, 1999.- С. 864.
22. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severs drug-induced liver disease // Hepatology. 2005. Vol. 42. P. 481-489.
23. Cabrero C., Duce A.M., Ortiz P. et al. Specific loss of the high-molecularweight form of S-adenosyl-L-methionine synthetase in human liver cirrhosis // Hepatol. 1988. Vol. 8. P. 1530-1534.
24. Chalasani N., Fontana R.J., Bonkovsky H.L. et al. For the DILIN Study Group. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States // Gastroenterology. 2008. Vol. 135. P. 1924-1934.
25. Christoffersen P., Nielsen K. Histological changes in human liver biopsies from chronic alcoholics // Acta Pathol. Microbiol. Scand. A. 1972. Vol. 80. P. 557-565.
26. Dunne J.B., Davenport M., Williams R., Tredger J.M. Evidence that S-adenosylmethionine and N-acetylcysteine reduce injury from sequential cold and warm ischaemia in the isolated perfused rat liver // Transplantation. 1994. Vol. 57. P. 1161-1168.
27. Floyd J., Mirza I., Sachs B. et al. Hepatotoxicity of chemotherapy // Semin. Oncol. 2006. Vol. 33(1). P. 50-67.
28. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. Oral S-adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis. A double-blind, placebo-controlled study // Gastroenterol. 1990. Vol. 99(1). P. 211-215.
29. Frezza M., Terpin M. The use of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of cholestatic disorders. A meta - analysis of clinical of clinical trials // Drug Invest. 1992. Vol. 4(4). P. 101-108.
30. Giudici G.A., Le Grazie С., Di Padova C. The use of ademethionine (SAMe) in the treatmen of cholestatic liver disorders: meta-analvsis of clinical trials / Мato J.M., Lieber C., Kaplowitz N., Caballero A., ed. Methionine Metabolism: Molecular Mechanism and Clinical Implications. - Madrid CSIC Press, 1992. P. 67-69.
31. Hirata F., Viveros O.H., Diliberto E.J.Jr., Axelrod J. Identification and properties of two methyltransferases in conversion of phosphatidylethanolamine to phosphatidylcholine // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1978. Vol. 75. P. 1718-1721.
32. Ibanez L., Perez E., Vidal X., Laporte J.R. Prospective surveillance of acute serious liver disease unrelated to infectious, obstructive, or metabolic diseases: epidemiological and clinical features, and exposure to drugs // J. Hepatol. 2002. Vol. 37. P. 592-600.
33. Kim W., Biggins S., Kremers W. et al. Hyponatremia and Mortality among Patients on the Liver-Transplant Waiting List // NEJM. 2008. Vol. 359, № 10. P. 1018-1026.
34. Kretzschmar M., Klinger W. The hepatic glutathione system influences of xenobiotics // Exp. Pathol. 1990. Vol. 38. P.145-164.
35. Lieber Ch. Alcoholic liver disease: new insighs in pathogenesis lead to new treatment // J. Hepatol. 2000. Vol. 32 (suppl. 1). P. 113-128.
36. Lucey M., Mathurin Ph., Morgan T. Alcoholic Hepatitis // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 2758-2769.
37. Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al. S-Adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial // J. Hepatol. 1999. Vol. 30. P. 1081-1089.
38. Mischoulon D., Fava M. Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of depression: a review of the evidence // Am. J. Clin. Nutr. 2002. Vol. 76, № 5. P. 1158-1161.
39. Mendenhall C.L. Anabolic steroid therapy as an adjunct to diet in alcoholic hepatic steatosis // Am. J. Dig. Dis. 1968. Vol. 13. P. 783-791.
40. Mendenhall C.L. Alcoholic hepatitis // Clin. Gastroenterol. 1981. Vol. 10. P. 417-441.
41. Rambaldi A., Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver diseases // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. Vol. 19, № 2. CD002235.
42. Rosenbaum J.F., Fava M, Falk W.E. et al. The antidepressant potential of oral S-adenosyl-l-methionine // Acta Psychiatr. Scand. 1990. Vol. 81, N 5. P. 432-436.
43.O`Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. et al. Alcoholic liver disease. AASLD practice guidelines // Hepatol. 2010. Vol. 51, N 1. P. 307-328.
44.Russo M.W., Galanko J.A., Shrestha R. et al. Liver transplantation for acute liver failure from drug-induced liver injury in the United States // Liver Transplantation. 2004. Vol. 10. P. 1018-1233.
45. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. et al. 5-аденозилметионин (гептрал) в лечении поражения печени, вызванного химиотерапией // Фарматека.- 2007. Онкология ASCO.- С. 1-5.
46. Savolainen V.T., Liesto K., Mannikko A. et al. Alcohol consumption and alcoholic liver disease: evidence of a threshold level of effects of ethanol // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1993. Vol. 17. P. 1112-1117.
47. Sgro C. , Clinard F., Ouazir K. et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study // Hepatol. 2002. Vol. 36. P. 451-455.
48. Sorensen T.I., Orholm M., Bentsen K.D. et al. Prospective evaluation of alcohol abuse and alcoholic liver injury in men as predictors of development of cirrhosis // Lancet. 1984. Vol. 2. P. 241-244.
49. Vincenzi B., Santini D., Frezza A.M. et al. The role of S-adenosyl methionine in preventing FOLFOXinduced liver toxicity: a retrospective analysis in patients affected by resected colorectal cancer treated with adjuvant FOLFOX regimen // Exp. Opin. Drug Saf. 2011. Vol. 10(3). P. 345-349.
50. Vincenzi B., Daniele S., Frezza A.M. The role of S-adenosylmethionine in preventing oxaliplatin-induced liver toxicity: a retrospective analysis in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab plus oxaliplatinbased regimen // Supp. Care Cancer. 2012. Vol. 20(1). P. 135-139.
51. Vuppalanchi R., Liangpunsakul S., Chalasani N. Etiology of new-onset jaundice: how often is it caused by idiosyncratic drug-induced liver injury in the United States // Am. J. Gastroenterol. 2007. Vol. 102. P. 558-562.
52. Weinstein W.M., Hawkey C.J., Bosch J. // Clin. Gastroenterol. and Hepatol. Elsevie, 2005. 1191 p.